[Front.Oncol]肺癌疗效评估：肿瘤三维代谢迭和与RECIST标准结合新思路

编译：唐文芳 侯庆仪 钟文昭

肺癌是一种高度异质性的肿瘤，多模式多学科治疗使得肺癌患者预后得到极大的改善。目前评估患者治疗疗效主要依据RECIST 标准，然而随着治疗方式的多样化，特别是靶向治疗和免疫治疗，以及对肿瘤代谢和生物学行为的不断认识，基于CT的RECIST标准在评估肿瘤代谢和负荷方面表现出局限性。比如靶向治疗或免疫治疗过程中，病灶在治疗后肿瘤细胞发现凋亡以及形成纤维化瘢痕，肿瘤病灶在CT上表现为大小无变化或者甚至有可能表现为增大，实际上真实肿瘤病灶已缩小，或者出现混合疗效（mixed respone）。

PET在肿瘤定性和分期诊断上表现出较大的优势，以往研究表明治疗后标准化摄取最大值（SUVmax）以及肿瘤代谢体积（MTV）的减小与预后相关。因此，考虑RECIST标准的缺陷以及PET的优势，我们团队结合肿瘤三维体积代谢总和以及RECIST标准，尝试建立一个新的疗效预测模型，文章研究成果发表在Frontiers in Oncology。

研究方法


回顾性分析广东省人民医院2007至2015年116例非小细胞肺癌患者，纳入标准：1、病理诊断为非小细胞肺癌且原发灶可测量；2、患者在初始治疗前后均连续性有PET检查。PET间断时间为2.4 ±0.8个月，同时将队列随机分为训练组（n=58）和验证组（n=58）。RECIST标准与新的预测模型公式（New prognostic index，NPI）在训练队列和验证队列中进行预后分析比较。肿瘤代谢体积（MTV）测量：我们使用PET volume viewer软件对RECIST标准中的目标病变（target lesion）进行MTV测量，该软件使用基于SUV的等容线阈值法（isocontour threshold method）确定目标区域（volume of interest，VOI），MTV被定义为阈值SUV>2.5的肿瘤区域。


研究结果

1、临床特征：训练队列和验证队列临床特征无差异。




2.新预测模型NPI公式建立：

我们使用Cox比例危险回归模型分别获得MT V[(MTV1MTV0)/MTV0]、SUV[(SUVmax1−SUVmax0)/SUVmax0]和RECIST[(D1−D0)/D0]的总体生存（OS）适当权重[In(HR)]。D0,MTV0, and SUVmax0分别表示初始治疗前的肿瘤大小，代谢肿瘤体积和最大标准化摄取值；D1，MTV1和SUVmax1分别表示初始治疗后的相对变量。作为预后变量，危险比(HR)是从Cox总体生存回归模型中获得的，它代表了对任何原因死亡风险（或危险）的估计。在Cox模型中，这三个变量都被视为连续变量，NPI定义为上述变量的加权和，而Cox模型回归系数[In(HR)]作为权重。我们采用最大似然法拟合Cox回归模型，回归系数是基于观测数据的最有可能值，因此提供了SUVmax、MTV和RECIST的最佳组合。NPI公式如下：NPI = 0.366∗(D1−D0)/D0+ 0.050∗(MTV1−MTV0)/MTV0+ 1.016∗(SUVmax1-SUVmax0)/SUVmax0.

3.基于NPI公式，重新定义疾病缓解（NPR）、疾病稳定（NSD）、疾病进展（NPD）组，同时与基于RECIST 1.1标准定义的PR、SD、PD组对比。通过ROC曲线，我们定义NPR：NPI ≤ −49.3%（AUC=0.873[95% CI=0.749–0.997]，），NSD：−49.3%<NPI<43.4%；NPD：NPI ≥ 43.4%（AUC= 0.709  [95% CI= 0.396– 0.990]）。

RECIST和NPI分组如下表。基于RECIST标准，44例PR患者被重新分类为NPR、NSD和NPD[38例（86.4%)、5例(11.4%）和1例(2.2%)]；63例SD患者重新分类为NPR[12例（19.0%）]、NSD[48例（76.2%）]和NPD[3例（4.8%）]组；另外，经PD患者中，5例（55.6%）被定义为NPD，4例（44.4%）被定义为NSD。根据RECIST和NPI的分类，RECIST与NPI的符合率为78.4%，治疗反应的中等一致性(κ=0.618，p<0.001)。5例PR患者重新分类为NSD，12例SD患者重新分类为NPR组（14.7%，17/116），不影响这些患者的治疗或随访策略。然而，导致治疗策略调整（不一致性）的发生率为6.9%（8/116），其中包括1PR患者和3例SD患者，他们被重新归类为NPD，从而这些患者将接受二线治疗，而不是继续随访；4例PD患者被重新归类为NSD，他们的治疗将延迟。



4.预后分析

基于RECIST标准，训练队列中生存分析提示PR组、SD组和PD组之间的PFS或OS没有显著性差异(PR组vs.SD组：PFS，12.4 vs. 4.7vs.2.0个月，p=0.264；OS，26.0vs. 10.8vs. 14.3个月，p=0.136)；而验证队列中，PFS(p=0.295)和OS（p=0.884）结果与训练组的结果相似。然而，基于NPI，在训练集中，NPR、NSD和NPD组之间的PFS差异显著（12.4vs.4.7vs. 1.6个月，p=0.048），这与验证集的结果相似（11.4vs.6.9vs. 2.1个月，p=0.004）；此外，OS在这两个队列中同样也存在显著性差异（NPRvs.NSDvs.NPD组：训练集，26.0vs. 12.1vs. 6.9个月，p=0.026；验证集，34.1vs. 20.2vs. 10.5个月，p=0.023）。

同时，以不同治疗方法分层，与RECIST相比，NPI在靶向治疗和化疗队列中根据不同的治疗反应评估生存方面同样也表现出优势。然而，由于放化疗组患者数量较少(n=6)，基于RECIST和NPI的生存无显著性差异。

使用Cox回归模型分别基于RECIST标准和NPI进行单因素和多因素分析，以探索PFS和OS相关的预后因素。基于NPI，我们发现EGFR类型（p<0.001）和基于NPI的疗效分组（p<0.001）是PFS的独立预后因素；而女性性别(P=0.001)和基于NPI的疗效分组（P=0.004）是OS的独立预后因素；这些结果表明，NPI是生存的独立预测因子。然而，基于RECIST的疗效分组不是PFS和OS的独立预后因素。




讨论与思考

在本研究中，我们评估了NPI预测非小细胞肺癌疗效的有效性。我们发现基于NPI的疗效分组是PFS和OS的独立预后因素，与RECIST相比在生存预测上更加灵敏，同时克服了RECIST在评估肿瘤活性方面的局限性，为肺癌疗效评估提供了一种新的方法和思路。上述结果需要更大样本量以及前瞻性研究进行验证。