瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005，Augtyro）

瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005，Augtyro）用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC），其中包括既往接受过 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC 患者，以及未接受过 TKI 治疗的患者。

适应症和用途：AUGTYRO适用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

2  剂量和给药
2.1 患者选择根据肿瘤标本中ROS1重排的存在选择患者用AUGTYRO治疗局部晚期或转移性NSCLC。目前尚无FDA 批准的检测ROS1重排的测试，用于选择接受 AUGTYRO 治疗的患者。2.2 启动 AUGTYRO 之前的重要信息开始AUGTYRO之前，终止强和中度CYP3A抑制剂达3至5个CYP3A抑制剂消除半衰期。2.3 启动 AUGTYRO 之前建议的评估和测试在启动 AUGTYRO 之前，评估：• 肝功能测试，包括胆红素针• 尿酸水平2.4 推荐剂量AUGTYRO的推荐剂量是160 mg口服每天一次，有或没有食物持续14天，然后增加至160 mg每天两次并继续直至疾病进展或不可接受的毒性。2.5 针对不良反应的剂量调整表1提供了用于管理不良反应的AUGTYRO推荐剂量减少。

2.6 管理
每天大约在同一时间与或不与食物一起服用AUGTYRO。整个吞下 AUGTYRO 胶囊。吞咽前请勿打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的 AUGTYRO 胶囊。如果错过一剂 AUGTYRO 或服药后任何时间发生呕吐，请跳过该剂量并在定期安排的时间恢复 AUGTYRO。

3 剂型和规格胶囊：
40 mg，白色，不透明，立即释放，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，盖子上印有蓝色文字“REP 40”。

4 禁忌症没有。

5 警告和注意事项
5.1 UGTYRO可引起中枢神经系统不良反应。
5.2 AUGTYRO 可引起间质性肺疾病 (ILD)/肺炎。
5.3 AUGTYRO 可引起肝毒性。
5.4 AUGTYRO 可引起肌痛，伴或不伴肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高。
5.5 AUGTYRO可引起高尿酸血症。
5.6 AUGTYRO 可导致骨骼骨折。
5.7 AUGTYRO 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。

6 不良反应接受
AUGTYRO 治疗的患者中有 33% 发生严重不良反应。≥2%的患者出现严重不良反应，包括肺炎（5.7%）、呼吸困难（3.8%）、胸腔积液（3.4%）和缺氧（3%）。接受 AUGTYRO 治疗的患者中有 4.2% 发生致命不良反应，包括死亡、肺炎、肺炎误吸、心脏骤停、心源性猝死、心力衰竭、猝死、缺氧、呼吸困难、呼吸衰竭、震颤和弥散性血管内凝血。最常见的不良反应（≥20%）是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力。最常见（≥2%）的3级或4级实验室异常是血红蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶增加、中性粒细胞减少、γ谷氨酰转移酶增加、碱性磷酸酶增加、尿酸盐增加、镁增加和磷酸盐减少。

7 在特定人群中的使用
7.1 怀孕AUGTYRO 当给予孕妇时可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用 AUGTYRO 的可用数据。7.2 哺乳期没有关于母乳中 AUGTYRO 的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于 AUGTYRO 母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在 AUGTYRO 治疗期间和最后一次给药后 10 天内停止母乳喂养。7.3 女性和男性的生殖潜力当给予孕妇 AUGTYRO 可能导致胎儿伤害。建议育龄女性在用AUGTYRO 治疗期间和最后一次给药后 2 个月内用有效的非激素避孕。AUGTYRO 可使⼀些激素避孕药无效。根据遗传毒性发现，建议有育龄女性伴侣的男性患者用AUGTYRO治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。7.4 儿科使用AUGTYRO 在 ROS1 阳性 NSCLC 儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。7.5 老年人使用在接受 AUGTYRO 治疗的 351 名患者中，21% 为 65 至75 岁，7% 为 75 岁或以上。65 岁以下患者与 65 岁或以上患者之间的安全性和有效性没有临床意义的差异。7.6 肾功能不全有严重肾受损或肾衰竭(eGFR-MDRD <30 mL/min)患者和透析患者中AUGTYRO的推荐剂量尚未确定。对于轻度或中度肾功能损害（eGFR-MDRD 30 至 90 mL/min）的患者，不建议调整剂量。7.7 肝损伤尚未确定中度（总胆红素>1.5至3倍正常[ULN]上限，任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN，任何AST）肝受损患者的AUGTYRO推荐剂量。对于轻度（总胆红素 > 1 至1.5 倍 ULN 或 AST > ULN）肝功能不全的患者，不建议调整剂量。

8 描述
Repotrectinib 是一种激酶抑制剂。Repotrectinib的分子式为C18H18FN5O2 ，分子量为355.37道尔顿。化学结构如下：

Repotrectinib 是一种白色至灰白色粉末。口服 AUGTYRO（repotrectinib）胶囊以印刷硬壳胶囊形式提供，含有 40 mg repotrectinib。非活性成分是微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅。

9 作用机制
Repotrectinib 是原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS1 (ROS1) 和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB 和 TRKC 的抑制剂。包含 ROS1 结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。Repotrectinib 在表达ROS1融合和突变（包括SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R、CD74-ROS1、 CD74-ROS1G2032R、 CD74-ROS1D2033N和CD74-ROS1L2026M ）的培养细胞中表现出抗肿瘤活性。

10 临床研究
局部晚期或转移性ROS1 阳性 NSCLCAUGTYRO 的疗效在 TRIDENT-1 中进行了评估，这是⼀项多中心、单臂、开放标签、多队列临床试验 (NCT03093116)。符合条件的患者必须患有ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，ECOG表现状态≤1，根据RECIST v 1.1可测量疾病，并且距首次给药后≥8个月。所有患者在基线时均接受中枢神经系统病变评估，有症状的脑转移患者被排除在试验之外。患者接受 AUGTYRO 160 mg 口服，每日一次，持续 14 天，然后增加至160 mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。至少每 8 周进行一次肿瘤评估。当地实验室使用新一代测序 (NGS)、聚合酶链式反应 (PCR) 或荧光原位杂交 (FISH) 测试前瞻性地确定了肿瘤样本中 ROS1 基因融合的鉴定。所有通过当地 FISH 检测呈 ROS1 阳性的患者都需要中心实验室使用经过分析验证的 NGS 检测来确认ROS1融合。通过 NGS 鉴定出ROS1融合，占 51%，通过 FISH 鉴定出 26%，通过 PCR 鉴定出 23%。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1 通过盲法独⽴中央审查 (BICR) 评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。功效结果总结于表5中。14.1根据修订版 RECIST v1.1，通过 BICR 评估颅内缓解。每 8 周进行一次影像学肿瘤评估。有效人群包括 71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗且之前接受过最多 1 种铂类化疗和/或免疫治疗的患者，以及 56 名既往接受过 1 种 ROS1 TKI 且未接受过铂类化疗或免疫治疗的患者。71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗的患者中，中位年龄为 57 岁（范围：28至80 岁）；女性（60.6%）；亚洲人(67.6%)、白人 (25.4%)、西班牙裔或拉丁裔 (4.2%)、黑人或非裔美国人 (1.4%)；从不吸烟（63.4%）；ECOG 基线表现状态为 1（66.2%）。基线时，94.4%的患者有转移性疾病，根据BICR，25.4%的患者有CNS转移；97.2%患有腺癌；28.2% 的患者之前接受过化疗，包括针对局部晚期或转移性疾病的铂类化疗和/或免疫治疗。在56名既往接受过1次ROS1 TKI（包括克唑替尼[82%]和恩曲替尼[16%]）且未接受铂类化疗或免疫治疗的患者中，中位年龄为57岁（范围：33-78岁）；女性（67.9%）；亚裔（48.2%）、白人（44.6%）、黑人或非裔美国人以及西班牙裔或拉丁裔（各 1.8%）；从不吸烟（64.3%）；ECOG 基线表现状态为 1（67.9%）。基线时，98.2% 的患者患有转移性疾病，根据 BICR 检测，42.9% 的患者患有 CNS 转移，94.6% 的患者患有腺癌。功效结果总结于表5中。

在未接受过 TKI 治疗的患者中，经 BICR 评估，8 名患者在基线时有可测量的 CNS 转移；在这 8 名患者中，有 7 名观察到颅内病变的缓解。在既往未接受铂类化疗的 TKI 预处理患者中，经 BICR 评估，12 名患者在基线时有可测量的 CNS 转移；在这 12 名患者中，有 5 名观察到颅内病变有缓解。在 56 名 ROS1 抑制剂预处理患者中，8 名患者在 TKI 治疗后出现耐药突变。在这 8 名患者中，有 6 名观察到缓解。
TRIDENT-1：瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005）治疗局部晚期或转移性ROS1+ 非小细胞肺癌

11 如何供应/储存和处理
AUGTYRO（repotrectinib）40 mg，白色不透明帽，白色不透明体，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，帽上印有蓝色文字“REP 40”
供应如下：
• 60 粒胶囊瓶 (NDC 0003-4040-60)
• 120 粒胶囊瓶 (NDC 0003-4040-12)
储存于 20°C 至 25°C（68°F至 77°F）；
允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间移动。
发行商：美国百时美施贵宝公司

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制剂与规格：胶囊：40mg

适应证：本品适用于ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。

合理用药要点：

1.采用经验证的检测方法证实存在ROS1 基因重排的局部晚期或转移性 NSCLC 患者方可使用本品治疗。

2. 推荐剂量为 160mg，口服，每日一次，持续 14 天，然后增加至 160mg，口服，每日两次。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.建议患者每天在大致相同的时间服用本品，与食物同服或不同服。建议患者整粒吞服本品。吞咽前，请勿掰开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的瑞普替尼胶囊。如果漏服或在服用本品后的任何时间内发生了呕吐，请勿补服药物，并在下一次给药时间按处方服用后续剂量。

4. 针对不良反应的管理，推荐的剂量降低方案见表 13。

表 13 针对不良反应推荐的瑞普替尼剂量降低方案

剂量	剂量降低
	第一次	第二次
160mg，每日一次	120mg，每日一次	80mg，每日一次
160mg，每日两次	120mg，每日两次	80mg，每日两次

5.其他药物对瑞普替尼的影响：强效和中效CYP3A 抑制剂：避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂共同给药。瑞普替尼与强效或中效CYP3A 抑制剂合并用药可能会导致瑞普替尼暴露量增加，这可能会增加瑞普替尼不良反应的发生率和严重程度。停用 CYP3A 抑制剂长达该 CYP3A 抑制剂的 3～5 个半衰期后，可开始服用瑞普替尼。强效和中效CYP3A 诱导剂：避免与强效或中效 CYP3A 诱导剂共同给药。瑞普替尼与强效或中效 CYP3A 诱导剂合并用药可能会降低瑞普替尼血浆浓度，这可能会降低瑞普替尼的有效性。

6.特殊人群用药说明：应告知育龄期女性患者在接受本品治疗期间避免妊娠。尚无妊娠女性使用瑞普替尼的可用数据。尚未确定瑞普替尼在 18 岁以下ROS1 阳性 NSCLC 儿童患者中的安全性和有效性。65 岁以下患者和 65 岁或以上患者之间的安全性和有效性未见有临床意义的差异。对于轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率 30～90ml/min）患者，不建议调整剂量。对于轻度肝功能损害（总胆红素＞1～1.5×ULN或 AST＞ULN）患者，不建议调整剂量。

驾驶和使用机械的能力：接受瑞普替尼治疗的患者已报告了各种中枢神经系统不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍。建议告知患者和护理人员以上风险，因为它可能会影响驾驶和使用机械的能力。若患者出现中枢神经系统不良反应，建议暂不要驾驶或使用机械。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

Repotrectinib是靶向作用于非小细胞肺癌和晚期实体瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制剂。ROS1和NTRK基因突变的肿瘤对现有靶向疗法产生耐药性的可能性更高。在很多情况下，与不携带这些突变的肿瘤相比，这些突变阻止了药物靶向肿瘤细胞并影响其与靶点的有效结合。Repotrectinib的设计比现有的靶向药物体积更小更灵活，因此可以绕过ROS1、NTRK和ALK突变的肿瘤中发现的某些耐药机制。
2022年4月，再鼎公布了Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌全球I/II期TRIDENT-1研究中中国亚组人群的主要数据。TRIDENT-1研究的主要终点是由BICR依据RECIST 1.1标准评估的经确认的客观缓解率（cORR）。研究的关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）。研究结果显示，在ROS1 TKI初治队列（EXP-1）中，中国亚组人群由盲态独立中心影像（BICR）评估的经确认的客观缓解率（cORR）为91%。在ROS1 TKI初治队列（EXP-1）中，中国亚组人群由BICR评估的经确认的缓解持续时间（DOR）范围是3.6+月到7.5+月，中位随访时间3.7个月。在三个TKI经治队列（EXP-2, EXP-3和EXP-4）中，中国亚组人群由BICR评估的经确认的cORR为36%~67%。
Repotrectinib此前曾获得了CDE授予的3项突破性治疗认定，分别为：1）ROS1 TKI初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者；2）用于既往接受过1个前线ROS1 TKI+1个前线化疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者（EXP-2队列）；3）既往接受过1个前线ROS1 TKI并且未接受化疗或免疫治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者（EXP-4队列）。


Repotrectinib是ROS1/TRKs/ALK抑制剂，已于2017年获得了美国FDA颁发的NTRK阳性的实体瘤孤儿药资格，该药物具有一种新颖、紧凑的结构，临床前研究显示：Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。期待II期研究的结果。

强效抗耐药，新一代NTRK靶向药Repotrectinib亮相AACR
克服耐药的第二代NTRK靶向药研发已经进入临床试验阶段，AACR 2019年会报道了一种新型二代NTRK靶向药Repotrectinib（TPX-0005），可强效抑制NTRK野生型和突变型，而且对其他二代NTRK靶向药难治的耐药突变也有疗效。
Repotrectinib强效抑制NTRK耐药突变
Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK。
Repotrectinib的I期临床试验正在招募患者，涵盖了ROS1、NTRK、ALK阳性患者。II期临床试验预计2019年下半年注册。

临床前研究显示：Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。
参考资料：
1、https://tptherapeutics.com/
2、A. Drilon et al. Repotrectinib, a next generation TRK inhibitor, overcomes TRK resistance mutations including solvent front, gatekeeper and compound mutations.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/4819

2023年11月15日，FDA正式批准repotrectinib（瑞普替尼，TPX-0005）上市，用于治疗局部晚期或转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。特别值得一提的是，这是全球首款获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂。本次获批是基于TRIDENT-1研究结果。目前，国内正在开展"瑞普替尼 vs 克唑替尼"在初治的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中的疗效。

TRIDENT-1研究：是一项全球多中心、1/2期临床研究，旨在评估repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者和NTRK阳性晚期实体瘤患者的疗效。该研究的2期部分的主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）确认的ORR。



药物间疗效对比



TPX-0005研究设计

研究结果：a.ROS1-TKI初治队列中（EXP-1）全球共纳入71例患者，确认完全缓解率（cORR）为79%，4例患者（6%）达到完全缓解（CR），52例患者（73%）达到部分缓解（PR）。在中位随访时间为接近10个月时，估计12个月时的持续缓解率和无进展生存率分别为85%和82%。







b.既往接受过1个前线ROS1-TKI+1个前线化疗的经治队列（EXP-2）全球共纳入26例患者，cORR为42%。c.既往接受过2个前线ROS1-TKI的经治队列（EXP-3）全球共纳入18例患者，cORR为28%。d.既往接受过一个前线ROS1-TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列（EXP-4）全球共纳入56例患者，cORR为36%。e.此外，在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中，17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变。在这一患者群体中，确认ORR为59%（10/17），包括１名完全缓解和9名部分缓解患者。



针对G2032R疗效



安全性
安全性：从380名患者中积累的安全性和耐受性特征与此前研究一致。最常见治疗相关不良事件为头晕（60.5%），多为轻度。

截至2022年2月11日，纳入汇总分析的380名患者接受了至少一剂瑞波替尼的治疗，招募期间大量中国大陆受试者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，结果非常振奋人心。
一：初治队列-91%中国患者肿瘤显著缩小！
71名未接受ROS1 TKI治疗的非小细胞肺癌患者，总客观缓解率（cORR） 为 79%，其中 4 名患者（6%）达到完全缓解 (CR) ；52 名患者 (73%) 达到部分缓解 (PR)。还有一名未确认部分缓解 (uPR) 患者，最后一次扫描时肿瘤消退率为 -38%。这意味着，对于初治的患者，这款药物的客观缓解率很可能超过了80%！其中来自中国的患者11例，cORR为91%！



二：接受过1种铂类化疗和1种ROS1抑制剂治疗队列-客观缓解率67%
26名接受过一次ROS1 抑制剂治疗和一种铂类化疗的非小细胞肺癌患者，总客观缓解率（cORR） 为  42%；其中来自中国的患者3例，cORR为67%！


三：接受过两种ROS1抑制剂未接收化疗治疗队列
18名接受过两种ROS1 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，总客观缓解率（cORR） 为  28%；其中来自中国的患者4例，cORR为50%！


四：接受过一种ROS1抑制剂未接受化疗治疗的队列
56名接受过1种ROS1 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，总客观缓解率（cORR） 为  36%；其中来自中国的患者11例，cORR为36%！


此外，在接受过ROS1抑制剂治疗的患者中，发现了17例患者存在ROS1 G2032R 溶剂前沿突变，接受瑞波替尼治疗的客观缓解率（cORR） 为 59%。





Repotrectinib(瑞普替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药。

这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：

第一，多靶点广谱抗癌。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。

第二，抗癌效力更强。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！抗TRK的能力是拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！

第三，能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

Repotrectinib已经创下了很多卓越的临床数据，在国际上先后获得了10项监管称号！2023年5月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予肺癌新药瑞普替尼（repotrectinib）优先审查资格，暨美国上市后，这款药物也即将在中国获批。
  参考资料：
US Food and Drug Administration approves Augtyro™ (repotrectinib), a next-generation Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), for the treatment of Locally advanced or metastatic ROS1-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). News release. Bristol Myers Squibb. November 15, 2023. Accessed November 15, 2023. https://news.bms.com/news/corpor ... -NSCLC/default.aspx

瑞普替尼（美国百时美施贵宝）：适用于 ROS1 阳性 NSCLC，价格人民币大约在 3000 - 8000 元一盒