[Lung Cancer]IB期非小细胞肺癌患者术后辅助化疗之争

编译：北京大学人民医院  李晓

IB期NSCLC完全切除术后是否需要进行辅助化疗是一直是争议不断的话题，NCCN，ESMO和ASCO几个指南给出了不尽相同的建议，既往回顾性研究大部分认为IB期（>4cm）患者可以从化疗中获益，但部分研究也得出截然相反的结果，需要更多临床证据。近期，北京大学人民医院王俊教授团队和广东省人民医院钟文昭教授团队联合两家中心数据深入探讨了辅助化疗在IB期非小细胞肺癌临床价值，相关研究成果近期发表在Lung Cancer。

·研究背景：
手术切除是早期NSCLC的主要治疗选择。肿瘤复发是切除术后治疗失败的主要原因。从IALT开始，连续几项RCT均证明了术后辅助化疗可以给NSCLC患者带来显著的5年生存优势。因此NSCLC的术后辅助化疗作为早期术后标准治疗方案写进指南，诚然术后辅助化疗主要针对II期和III期NSCLC患者具有较为明确的临床证据，而对于IB期患者，目前为止没有足够的证据指出术后辅助化疗可以显著提高总生存。CALGB9633试验是迄今为止唯一一专为IB期NSCLC设计的RCT，但该研究结果并未看到显著生存差异。虽然进一步的亚组分析发现，肿瘤直径大于4 cm的患者总生存可以获益，但该结果是基于RCT研究的事后分析，无法排除组间不均衡导致的偏倚。另一项关注IB和II期NSCLC的JBR-10研究，更新的生存数据显示，术后辅助化疗的获益也仅限于N1患者。此外，汇集了几项大规模RCT数据的LACE荟萃分析结果也认为术后辅助化疗对IB期NSCLC患者生存没有显著改善。这也是几大指南关于IB期NSCLC是否需要术后辅助化疗给出的建议不同的原因。本研究利用来自中国两个医疗中心回顾性收集的数据库，进一步评估以铂类为基础的双药联合方案在完全切除IB期非小细胞肺癌患者中的临床价值。与既往的回顾性研究相比而言，本研究通过倾向性评分匹配进一步探索了术后辅助治疗与OS，DFS及肿瘤特异生存(cancer specific survival, CSS)相关性分析。 ·研究方法：该研究共纳入2004-2015年在北京大学人民医院和广东省人民医院接受手术切除的IB期NSCLC患者1005例。OS和DFS的差异采用Log-rank 检验。通过竞争风险模型(Fine & Gray模型)计算两组间CSS的差异。为了平衡两组间的其它因素，采用1:1的倾向型评分匹（propensity-score matching, PSM)。 ·研究结果：临床特征：在入组的1005例患者中，202例（20.1%）接受了术后辅助化疗，803例（79.9%）仅接受了手术切除。辅助化疗组患者中化疗方案包括培美曲塞+顺铂（54；31.6%）、紫杉醇+卡铂（43；25.1%）以及吉西他滨+铂（35；20.5%）。近90%的辅助化疗患者（153/171）接受了3个以上周期的辅助化疗。 平均随访时间为37个月（3-164个月）。与观察组相比，接受辅助化疗的患者组年龄较小（P<0.001），肿瘤直径较大（P=0.004），鳞状细胞癌（P<0.001）和脉管侵犯（P=0.017）发生率较高。两组间其他基线特征的分布无显著差异。倾向性评分匹配后，共196对患者成功匹配，所有基线特征平衡。



Cox比例风险回归分析：表2总结了整个队列的单因素和多因素Cox比例风险回归和竞争风险回归的结果。在多因素分析中，年龄、肿瘤直径和肿瘤分化程度是肿瘤特异性生存（CS-OS和CS-DFS）的独立预后因素。无论是单因素分析还是多因素分析，辅助化疗都不是预后良好的一个有利因素。
生存分析：在倾向性评分匹配前，接受辅助治疗的患者和仅接受手术切除的患者之间无论是总生存还是CSS都没有显著的生存率差异（OS:HR 0.765，95%CI 0.949-1.183，P=0.228；DFS:HR 0.764，95%CI 0.550-1.062，P=0.109；CS-OS:SHR 0.801，95%CI 0.505-1.272，P=0.347；CS-DFS:SHR 0.783，95%CI 0.558-1.100，P=0.158）。

Figure 1. Kaplan-Meier survival curves of OS (A) and DFS (B), and cumulative incidence of disease-specific death (C) and recurrence (D) for patients with adjuvant chemotherapy(Chemo) or not (None)  before PSM. 倾向评分匹配后的统计分析，也并未发现术后辅助化疗与生存改善之间存在相关性（OS:HR 1.058，95%CI 0.569-1.968，P=0.858；DFS:HR 0.956，95%CI 0.611-1.497，P=0.845；CS-OS:SHR 1.000，95%CI 0.520-1.924，P=1.000；CS-DFS:SHR 0.920，95%CI 0.584-1.450，P=0.720）。Figure 3. Kaplan-Meier survival curves of OS (A) and DFS (B), and cumulative incidence of disease-specific death (C) and recurrence (D) for patients with adjuvant chemotherapy(Chemo) or not (None) after PSM. 鉴于4cm作为诸多指南中的一个重要阈值，本研究也以4cm直径作为阈值，分析肿瘤大小对患者生存的影响。Kaplan-Meier生存分析显示较大肿瘤（≥4cm）患者的OS和DFS明显低于较小肿瘤（<4cm）患者（OS:HR 2.048，95%CI 1.413-2.966，P<0.001；DFS:HR 1.364，95%CI 1.011-1.841，P=0.042）。但是术后辅助化疗无论对小肿瘤（<4cm）患者还是大肿瘤（≥4cm）患者的生存均无明显影响。

Figure 4. Kaplan-Meier survival curves of OS (A) and DFS (B) for adjuvant chemotherapy(Chemo) group or none group of patients with tumor <4cm after PSM; Kaplan-Meier survival curves of OS (C) and DFS (D) for adjuvant chemotherapy(Chemo) group or none group of patients with tumor ≥4cm after PSM. ·

研究总结：
本研究基于两个中心超过千例IB期NSCLC的数据，采用适当的统计分析方法，不仅发现术后辅助化疗对IB期NSCLC患者的总生存（OS）无影响，同时发现术后辅助化疗对该人群组的DFS以及肿瘤特异生存均无影响。因此对于完全切除的IB期NSCLC患者不推荐进行术后辅助化疗。尽管研究的局限仍在于回顾性研究，样本量较小，但目前基于第八版TNM分期，肿瘤直径超过4cm已重新被定义为II期患者，然而对于肿瘤小于4cm同时存在胸膜侵犯的患者（IB期）是否需要进一步辅助化疗仍有待探讨，此外基于组织或外周血基因检测能否进一步指导术后辅助治疗分层仍值得后续研究深入探索。

参考文献：
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(19)30425-8/fulltextXiao Li, Chao Zhang, Zewen Sun, et al. Propensity-matched analysis of adjuvant chemotherapy for completely resected Stage IB non-small-cell lung cancer patients. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.04.024.