广东省人民医院钟文昭教授综述: 肺癌新辅助免疫治疗进展

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REVIEW |  Open AccessNeoadjuvant immunotherapy for non–small cell lung cancer: State of the art

Jin Kang,  Chao Zhang,  Wen-Zhao Zhong

Cancer Communications. 2021

https://doi.org/10.1002/cac2.12153

摘要


肺癌死亡率在过去十年已经有所下降，这部分归因于肿瘤靶向治疗和免疫治疗的进展。免疫检查点抑制剂已经从临床试验药物迅速发展为转移性非小细胞肺癌的治疗药物。例如PD-1和PD-L1等抑制性免疫检查点的抗体单药或联合化疗的治疗模式已经彻底改变了晚期NSCLC的治疗方法。免疫治疗可带来更高的客观缓解率，可提高总生存，与传统的细胞毒性化疗相比有着更好的耐受性。免疫治疗的增加了其单药及联合化疗在在非小细胞肺癌新辅助治疗中的应用。目前各种正在进行的新辅助临床试验结果表明，新辅助免疫检查点抑制剂单药或联合化疗可能可减少可切除的非小细胞肺癌的复发率，提高其长期生存率或治愈率。本综述总结目前进行的各种新辅助免疫治疗方案的安全性和有效性，阐述新辅助免疫治疗在可切除非小细胞肺癌的作用，另外，我们讨论一些新辅助免疫治疗面临的挑战，包括新辅助免疫治疗疗效的评估方法、辅助治疗在新辅助治疗后的角色、新辅助免疫治疗在驱动基因阳性肺癌的疗效和可能的预测标志物等。我们也提供关于解决目前障碍方法和把新辅助治疗建立为标准治疗模式方法的观点。





图文导读


I. 目前主要新辅助免疫临床试验结果及新辅助免疫治疗可能的优缺点
本文先介绍了目前免疫治疗在可切除的非小细胞肺癌治疗中的背景，接着介绍了新辅助免疫治疗、新辅助免疫联合化疗、新辅助免疫联合放疗的基本原理，总结了目前在研的主要的包括免疫治疗在内的新辅助临床试验的结果（Table 1），再讨论目前新辅助免疫治疗可能的优缺点（Table 2）。





II. 新辅助免疫治疗面临的挑战及可能的策略
新辅助治疗目前还面临着挑战和一些未解决的问题（图 1）。临床上一般用传统CT评估抗肿瘤治疗的疗效，但目前一些临床试验前瞻性使用PET/CT来评估新辅助免疫治疗的疗效。PET/CT不仅能评估肿瘤对治疗的应答，还有助于分辨免疫治疗的假进展等。而且PET/CT有助于预测患者接受新辅助免疫治疗后是否达到病理缓解。对于新辅助免疫治疗后手术的时机和术式仍在探索中。目前新辅助免疫治疗临床试验大多采取主要病理缓解率或病理完全缓解率来代替总生存率作为试验的研究终点。哪个才是总生存的最佳代替指标，目前还需要更多的临床试验结果来探索。

图1 非小细胞肺癌新辅助治疗的挑战


基因检测不是目前新辅助免疫临床试验的必须的入组筛查。部分临床试验把驱动基因阳性的患者排除，部分临床试验接受驱动基因阳性的患者。从目前已经公布的早期新辅助免疫治疗的临床试验结果来看，EGFR或KRAS突变的患者难从新辅助免疫治疗中获益，但我们在新辅助阿特珠单抗联合化疗的新辅助的临床试验中可看到2名EGFR突变的患者获得了病理完全缓解。新辅助免疫治疗对驱动基因阳性肺癌的疗效，目前还存在很大的空白，值得进一步探索。对于预测新辅助免疫治疗疗效的标志物，也是未来的热门探索方向。
基于目前的新辅助免疫临床试验的结果，免疫治疗提前至新辅助治疗模式是安全可行的，新辅助免疫治疗有望能减少肿瘤的转移复发，大大提高总生存。基于目前的证据，我们猜想，对于可切除的非小细胞肺癌患者，基因检测是必须的。驱动基因阴性的患者，可基于预测指标来选择单纯免疫、免疫联合化疗、免疫联合放疗和免疫联合抗血管生成等来进行新辅助治疗。对于驱动基因阳性的患者，新辅助靶向治疗或新辅助免疫化疗更适合（图 2）。期待不久将来，有更多的临床试验结果或研究证据来支撑我们的猜想。

图2 目前可能的非小细胞肺癌新辅助治疗策略及目前在研的相关的临床试验方案