原研药与仿制药

有关仿制药（多数的国产药物和一些进口仿制药）和进口原厂药物在各方面的比较一直没有更多的证据。当然，考虑到只要有权势的人都要求使用进口原厂药物，最是信息灵通的人都已用脚投了票了，我们在这里讨论以下问题的意义有多大还真是未知数。但为了广大临床工作者考虑，我们还是勉为其难，尽量收集了资料进行了分析。
当然，结果也出人意料。我们甚至收集到有一仿制品的药物，经过某国际机构检测，质量较原厂更佳的资料。但因为未正式发表，未便在此公布。
本文仅以吉非替尼为例进行分析。但其他药物的问题其实是相似的。


吉非替尼/Gefitinib（易瑞沙/Iressa）是英国阿斯利康制药有限公司研发的抗癌新药。经国家食品药品监督管理局批准用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。但是，目前国内有人在推销非阿斯利康生产的吉非替尼。那么，这究竟是怎么一回事？是真药还是假药？有何差别？是否有效？

中国为什么不能生产吉非替尼？
中国号称世界工厂，仿制了多数的化疗药物。为何不能生产吉非替尼？反而是印度能够仿制生产？这使很多人不解。易瑞沙价格昂贵，只有少数家庭能够长期负担每个月1万5的药费。然而，因为国际知识产权保护法的问题，中国药厂即使有技术可以合成吉非替尼，也不能获得国家食品药品监督管理局颁发的国药字号的生产许可批件。
西方国家生产的昂贵药物一上市，印度在本国专利法的保护之下，印度就可以仿制同样的药品，而相对价格都会低好几倍，这使同样处在发展中国家的7亿印度人民受益良多。很多患者在听到“仿制”两个字后可能会对其药物成分和药效产生怀疑。但其实生产一种药品往往对于多数制药厂而言并无困难，困难在于如何发现一种药物并证明其是否有效。

两种吉非替尼？
阿斯利康产吉非替尼（易瑞沙）是阿斯利康的专利产品。目前国内上市的易瑞沙是在英国生产，包装在其他不同国家，在中国常见为澳大利亚包装的。
据网络资料，目前所有的非阿斯利康生产吉非替尼均为印度生产，且至少有三家药厂在生产。

真药还是假药—专利和法规
阿斯利康公司针对易瑞沙产品在全球多数国家和地区申请了专利独家销售。在保护期期间，对一个国家地区，只有阿斯利康公司的易瑞沙是可以销售。
印度产吉非替尼片目前只有在印度受到政府批准并可以合法生产。印度产吉非替尼片在中国地区的任何经销行为都属于违反医药管理法。
阿斯利康公司易瑞沙是申请世界专利得到世界知识产权保护的药物，因此达成WTO协议的大部分国家在其专利保护期内不能仿制该药。而印度产吉非替尼仅是在印度获得注册的品牌，并没有拿到其他国家包括中国注册上市。而且由于阿斯利康公司易瑞沙的专利存在，印度产吉非替尼将不能在专利期内拿到印度之外的国家的商标注册。因为专利问题，印度NATCO公司的厄洛替尼曾被迫停产，但现已复产。不管厄洛替尼是停产还是复产，对NATCO的伊马替尼和吉非替尼，并无影响，因为他们向印度政府提交的生产许可报告要早于印度实施世界专利法的时间。
但是，来自印度的易瑞沙仿冒品未在中国进行临床验证和任何质量检验，未取得中国药政部门的生产或进口批准，一般是通过非法的渠道或者报称个人使用携带（注意，因个人使用而带入关是合法的）流入中国。该药如果在市面上销售，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款属假药。

真药还是假药—成分
前面所说的是法规方面的，但从药物本身印度版会是假药吗？
阿斯利康产易瑞沙的有效成分为吉非替尼，每片含吉非替尼250mg。
据称，印度产吉非替尼的有效成分同样为吉非替尼。以印度NATCO公司生产的GEFTINAT为例，GEFTINAT为500mg的棕红色片剂，报道中每片亦同样含吉非替尼250mg。NATCO药业有限公司（NPL），是位于海德拉堡市，资产达9亿5千卢比的一家药业公司，有一定的研究实力，但尤以快速仿制西方大药厂的新药而闻名。该公司因为快速仿制西方大药厂的新药经常面临知识产权纠纷，被英美等国家的药厂频频告上法庭。但目前未见有西方大药厂提供证据表明这些仿制药品成分有问题。另外，我们可以想象印度政府岂会让一家公司生产假药？印度政府也会按照当前科学的原则制定相关的监督措施保证药物的可靠性。
因为印度NATCO公司也是具有较大规模和技术力量的制药公司，而从药理和制药工艺上来看，生产吉非替尼并不困难。对于有一定技术力量的药厂（无论是印度的大药厂，还是中国的药厂）来说，吉非替尼生产并无困难。因此，理论上而言，包括印度NATCO在内的有一定技术力量的药厂生产的药品，药品的成分可认为是可靠的。至今，本人所阅之资料，未发现有药厂证明仿制厂家之产品有质量上的问题。国内有报道比较国产培美曲塞二钠和国外标准品的质量和成分，发现国产品的剂量与国外标准品稍有约3%至10%的剂量差异，质量亦有一定的差距，但差别也很小。尤其是大的药厂所仿制，其差别几乎可以忽略不计（见《中国新药杂志》2010，8）。这种比较其实可以推论至其他所有的仿制药品。另外，如果是从印度正规途径直接买的易瑞沙，假药的可能性就很低。因为原料药的成本是相当低的，只要是稍大的药厂就没必要在这方面造假，更何况是NATCO这样的国际性企业！

真药还是假药—疗效
有网络消息称NATCO原厂GEFTINAT的临床药效和作用与易瑞沙相似，其实并没有足够的证据，但反之也没有证据印度产品的疗效不如易瑞沙。
GEFTINAT未在中国进行临床验证。目前没有任何医学证据证明印度吉非替尼片与易瑞沙在效果上有什么区别。但国内网络上的讨论组中有不少人报告晚期非小细胞肺癌的病人服用印度产吉非替尼片后获得缓解。更有报道称“获得一定的缓解,客观有效率在30%左右,而且有50%-60%的病人能够获得生 理上的缓解,比如疼痛减轻,咳嗽咯血减少等。目前看来有效率和阿斯利康公司易瑞沙报道的有效率相似。”但请注意，因为印度产吉非替尼无机会在国内医院正规使用，因此这方面的记录是缺失的。网络上的报道也无法证实可靠性。但印度方面在临床上使用并不含糊！印度相关政府部门的监督不会比中国的更低。所以TCCG认为没有理由怀疑大药厂印度版吉非替尼的有效性和安全性。

现实考虑
患肺癌本来就很不幸，高额的医疗费让很多家庭面临家破人亡的境地。在我国，阿斯利康版易瑞沙大约一粒550元，每月花费平均1.65万元，普通百姓很难吃得起。网络搜索发现有关印度吉非替尼的价格约在60元/粒，即每月花费平均2000元（2011年1月网上报告）。据报道，2009年广州市职工月平均工资为4100元。即在中国收入较高的广州，多数人只能勉强接受印度版吉非替尼。对于易瑞沙，只能是望药兴叹了。如果一定要用易瑞沙的话，即使病人对于易瑞沙是有效的，因为经济问题，他或者她也已被剥夺了生存权！
“对一种昂贵的疗法授予独家专有权，从而禁止使用另一种效用相同而费用只是其五分之一的药物，是违反人道主义原则的。实际上，独家专有权的实施将使得数万名正在服用GEFTINAT的患者无法获得这种药物，其结果就意味着对付不起昂贵药物的患者宣判死刑。” “政策最低限度应该反复考虑非经济关系药学、危重和救生医学。”---Natco药业公司业务拓展副总裁，Rajeev Nannapaneni。这位先生当然是站在仿制公司的立场说这些话的。但恐怕多数的人都会赞同。
世界是有规则的！人们在多数情况下必须按照规则办事，强势集团的话语权总是要大些的，强势集团制定规则的权力也同样大。世界多数是按照西方的规则运转的，因为这些规则似乎更加合理。人们总在争论是否民主的问题，认为生存权只不过是狡辩，但在这个问题上，我们看到了生存权确实是存在的。
可是，一个因为生病而即将丧失生命的人的目标是获得治疗救命的药物，如果阻止目标达到的原因是金钱，无论对于个人、家庭、国家还是医药研发公司来说都是可悲的。
但如果因为不公平的竞争而使医药研发公司无法从其创新的发明中获益，那么，以利润为向导的公司将不会再投资开发新药，我们的医学将没有未来！如何协调这其中的关系需要各国政府和医药公司的智慧和良心。

结论：
如果你付得起，那么，建议用阿斯利康吉非替尼。
如果你付不起（其实按这样的价格又有多少人付得起？），可以考虑使用其他能够付得起的方案，包括化疗（虽然对于有EGFR突变的人群，靶向治疗较化疗更为有效，中位生存延长也只有约半年），当然也包括选择使用印度产吉非替尼。在人道主义的原则下，盗版恐怕是无可厚非！这可不是盗版电影或者软件那么简单，人命关天！
但请注意，印度产吉非替尼仅可以在印度购买，或者通过邮购途径获得，并且仅能个人使用。虽然不允许进口作商业用途，但是进口作个人使用却是合法的。印度产吉非替尼在国内没有官方销售渠道, 没有被医药体系监管起来，购买需要谨慎。
最后，也提醒所有的医师注意，其实，无论是哪种化疗、靶向治疗，至今都不能治愈肺癌，多数的患者只是延长几个月的生存！医师、患者和家属在决策前均必须进行全面的考量。
也许还有中国特色的解决之道……
目前,国产的埃克替尼也已完成Ⅲ期临床试验，预计该药将在2011年8月上市。竞争可能会使患者获得较为便宜的药物。当然，国外大药厂在国内也已练就不少的中国功夫，也许很快会改变其营销策略！另有消息称吉非替尼将于2016年过了专利保护期。届时国内的药厂将可合法生产吉非替尼。
还有一种国际上通用的策略，我们认为值得考虑。考虑到吉非替尼和厄洛替尼等靶向治疗药物走向一线甚至辅助治疗之可能极大，未来仍有较长期的应用。那么以中国政府采购的方式，在厄洛替尼或者吉非替尼中选择一家合作，另外一家则只能在医疗保险之外。由此引发两家公司的竞争，也许可以在中国将价格降下一点（但因为国际价格较高，所以也不可能降得很低）。这在国际上有先例。

原研药与仿制药存质量差异


多数情况下，原研药与仿制药（generic）的疗效是一样的！差别仅在于价格！
仅在特殊的情况下才是有差异的。哪些情况会导致差异呢？


来源/中国科学报
药典委员会专家形象地比喻说，原研药可能需要用玻璃做辅料，但是我们没有玻璃，只能凑出类似玻璃的材料来做辅料。“这样为了模拟而凑出来的产品，在临床疗效上就会和原研药有比较明显的差异。”该专家说。
国家食品药品监督管理总局2013年发布《关于2013年度仿制药质量一致性评价方案研究任务的通知》，规定国内首批75个仿制药品将与跨国药企的原研发药品展开质量比对，并于9月30日前全部完成上报。这一通知或将真正解决我国仿制药与原研药之间质量一致性的问题。
此前，外资原研药与本土仿制药之间存在质量差异一直备受诟病。而这种质量差异，很大程度上是由国内外药品中的药用辅料质量差异所致。
尽管如此，我国药品研发生产中还是对药用辅料不甚重视。
国家药典委员会的一位不愿透露姓名的专家说：“农民工做了城市中最重要的工作，但是却得不到认可，甚至受到歧视。辅料就是药品中的‘农民工’。”对药品“农民工”的忽视，在很大程度上导致了“铬超标胶囊”事件、“齐二药”事件等的发生。
我国为何多年对药用辅料重视不足？药用辅料的“农民工”待遇是否获得了改善？
至少在眼下看来，这些问题的答案让人难以乐观。
▏质量存在差异
来自临床的反馈表明，服用国外原研药和国内厂家仿制的兰索拉唑肠溶片，治疗效果有差异。
这种差异引起了中国食品药品检定研究院研究员金少鸿的注意。
兰索拉唑系水难溶性药物，其口服制剂的关键是生物利用度，因此提高制剂的溶出度是生产工艺的关键。针对原研药与仿制药，金少鸿开展了检测和分析。
结果显示，国外原研厂的产品及部分国内好的仿制品在pH6.8的缓冲液中，20分钟内平均释放度达到80％以上。
但其他一些仿制品，尽管符合45分钟内释放度达到标示量75%的要求，但前15分钟基本为零释放，由此可能导致临床上疗效的差异。
其实，兰索拉唑肠溶片并非个例，许多国内仿制药临床疗效都不如原研药。
而仿制药和原研药存在差异，原因是多种多样的，仿制药厂与原厂所采用辅料的不同是其中最重要的影响因子之一。
药典委员会专家形象地比喻说，原研药可能需要用玻璃做辅料，但是我们没有玻璃，只能凑出类似玻璃的材料来做辅料。
“这样为了模拟而凑出来的产品，在临床疗效上就会和原研药有比较明显的差异。”该专家说。
▏研究缺乏重视
2006年，鱼腥草注射液因过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，并伴有死亡病例发生，被要求暂停使用和审批，这是药品行业曾出现的又一件标志性事件。该案例的背后，反映的现实则是，别把辅料研究不当回事儿。
其实，鱼腥草本身并不会引起过敏反应，但是只要在其中加入1%助溶剂聚山梨酯80，马上就会起阳性反应，而加其他的助溶剂则不起反应。
实验证明，引起鱼腥草临床不良反应的主要原因就是随意使用聚山梨酯80。
经对9个企业、19批次的鱼腥草注射液进行分析发现，它们使用辅料聚山梨酯80的含量为0.07%～0.59%，竟然相差8倍。“这说明，一些企业在添加聚山梨酯80时存在一定的随意性。”金少鸿说。
据了解，有些药品的辅料成分可能比原料的更加复杂，而药品企业对于辅料的检测却简单粗放。
中科院上海药物研究所研究员甘勇认为，辅料往往是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一的成分，很难用简单的含量指标来检测。因此，同一种名称的辅料，各个企业的产品可能差别很大。
“目前国内辅料现有检测标准往往比较简单。比如对于常用辅料之一的淀粉，通过现行的药典标准进行检测，检测机构只能确定该物质为淀粉，但对淀粉的分子量分布等精细的特性参数并无检测，而这些精细的特性参数实际上就可能显著影响药品的质量。”甘勇说。
据甘勇介绍，国外药品生产企业在选用某厂家的辅料时，往往会提出具体的内控要求，对辅料分子量、粒度等都有明确要求，而这个内控标准通常是保证药品质量稳定性的关键所在。
国内药品生产企业则缺乏相应的辅料研究和内控标准。
国外药企之所以如此重视辅料研究，是因为一些辅料品种中会出现一种或几种特定的杂质。杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用，从而给产品的安全性带来隐患。同时，杂质间还会相互发生化学反应，产生不确定的新杂质，这些新的杂质进一步与药物或杂质再发生新的作用，加剧产品的安全隐患。
为此，金少鸿强调，药用辅料虽然是药品中的配角，但其重要性和原料一样。对于辅料研究的重视程度要像对待原料研究重视程度一样，并且要研究原料与辅料之间的相互作用。这对企业药品检测和研发能力提出了新的要求。
“中国制药企业一直为仿制而仿制，太简单化了。制剂研究走捷径，只求形似导致疗效差别很大。”金少鸿说，企业未把精力放在辅料和制剂工艺的选择上，这种情况必须改变。
所幸，国家食品药品监督管理总局从2011年开始陆续出台各类药用辅料相关政策，而且严格程度逐年提高。
2013年2月1日正式实施的《加强药用辅料监督管理有关规定》，强调了药用辅料生产企业必须强制执行药用辅料GMP标准。《医药工业“十二五”规划》首次将药用辅料纳入五大重点发展领域。
▏政策推进艰难
今年以来，李建新感到压力很大。
作为鲁抗制药的研发人员，他从1982年起投身药品研发，至今兴趣不减。
但是今年，他的压力——也是药品企业共有的压力——来源于一项新政可能带来的巨大影响。
去年年底，《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》出台。该方案提出，由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对在2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准上市的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。
药典委员会药剂专业委员会主任委员周建平教授表示，从市场驱除低质量药品，提高我国药品整体质量水平是开展一致性评价的出发点。
对于企业来说，一致性评价是个“甜蜜的负担”。
理论上，仿制药疗效如果接近或者等同于原研药，将会获得更大市场认同。但是，对于企业来说，评价本身相当于重新研发，需要耗费大量资源。“辅料的差异对药效有一定的影响，如果将药品与原研药进行比较，产品研制就必须要选择好的辅料，要和国外原研产品等同，才能保证品质一致。”李建新说。
所以，虽然在年初召开的全国食品药品监管工作会上，国家食品药品监督管理总局局长尹力明确提出了今年仿制药一致性评价的工作目标，但是时间已经进入了下半年，还没有一个药通过一致性评价。
▏低价暗藏风险
企业对一致性评价持观望态度，还有其他原因。
5月17日，广东省药品集中采购工作领导小组办公室下发《关于征求广东省药品交易相关规则（征求意见稿）修订意见的通知》。“最低价中标，质量标占10分、商务标占90分”引起强烈反弹。
部分业内人士认为，新规则“重价格、轻质量”，将会导致企业竭泽而渔——药企要么由于价格太低亏不起，中标后不提供产品；要么偷工减料，本来就不受重视的辅料，则可能暗藏更多风险。
“目前药品定价和招标只考虑药品生产成本，这是不科学的。”金少鸿认为，国外药品制定价格时，其真正生产成本可能并不高，高于成本千百倍的销售价格来自于研发的成本和专利的占有。
此外，无论是仿制新药，还是对已上市药品重新进行一致性评价，对于企业来说都需要收集国内知名厂家的原料和辅料，进行预研。“不同原料和辅料排列组合，开发周期变长，原来3年开发，现在需要5年，成本自然进一步增加。”李建新说。
在成本不断增加的现实之下，药品价格却不断降价，难免会加剧偷工减料的现象。辅料首当其冲，“齐二药”事件的出现，就与利润过度压缩不无关系。
▏严管阻碍创新
相比企业，研究机构的郁闷事儿也不少。
最近，甘勇课题组正在研究的一个一类新药，迫不得已要走“回头路”，导致已经做过的研发工作有近一半要重新来过。
原来，由于该新药口服生物利用度非常不好，课题组需要采用一种在国外已经上市的辅料来提高生物利用度。
“相关管理很严，尤其对于注射剂来说，如果采用的辅料拿不到进口许可证，即使高端先进制剂产品，也不会批准上市。”甘勇说。
所以，问题出现了。
研究完成了，即将进入临床研究，辅料却尚未获得许可证。
“前期研发效果很好，但是现在不得不开发新的处方。”甘勇说，由于该药物已经申请了一类新药化合物专利，而专利保护只有20年，如果花费时间来等辅料的许可，损失将会很大。
同时，如果变更辅料，现在则至少还需要8个月进行重新研究。
“国家对于辅料，尤其是进口辅料管得太死。应尽快实行辅料的备案制。”甘勇说。
据了解，在美国，凡是“公认为安全的物质”都可以作为药用辅料。
而我国药典中规定的药用辅料只有132种，相比之下，2011年全球药用辅料品种已超过1200种。
国外在开发新型辅料的同时，还十分注意辅料配方及其应用的研究，不仅推广了主辅料，还同时推广应用了配方中的其他辅料，结合生产实际，寻找制剂最佳复合辅料，如avicel系列（含有不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素）和suppeiye（复合栓剂基质）等。
“我们现在仿制完全可以使用新的工艺和辅料，但是国家却限定过死。”周建平认为，这会扼杀创新。

议原研药和仿制药的区别



　　药品对于任何一个国家来讲都事关重大，是涉及到民族昌盛的大事，各个国家对药品的生产、管理和使用都非常重视。我国建国近70年来，由于国家药物政策不完善，导致药品管理和使用不断发生问题。国家药物政策是最起码的准则，规定药物如何生产、怎样流通，预防重大灾害时如何使用和储存，目前很多问题还有待实质性解决。

　　近日有消息披露某国产仿制他汀进行不规范推广，再次引发了业界对仿制药和原研药的关注。

　　心脑血管疾病往往需终身用药，他汀作为防治心脑血管疾病的基石药物，其疗效稳定性和长期安全性对患者获益至关重要。仿制药是否能达到与原研药/专利药相同的疗效和安全性，仍需广大医务工作者在临床决策时慎重思考。对此话题，《国际循环》邀请著名药学专家、全国合理用药监测办公室孙忠实教授从药学角度分析原研药与仿制药的差异。


　　辨析药品概念

　　孙教授介绍，按管理类别讲，药品批准上市有3类：原研药、仿制药和Me-too药（又叫派生药），这在世界范围内都一样。原研药是原创药，又叫新药、商品名药、专利药。通常只允许原研药有商品名。以阿托伐他汀为例，只有原研药允许叫立普妥，仿制药只能叫阿托伐他汀。这是为了尊重、保护创新药，维持其市场竞争力，维护原研药应有的品牌效应。

　　WHO和世界各国都鼓励生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的可及性，但前提是质量、疗效和安全性与原研药基本一致。

　　我国大多数药厂是小药厂，资金短缺，无法负担开发新药的费用，只能仿制。据统计，我国5400余个药厂基本每个都是以仿制药为主，市场上应用的仿制药占97%。仿制药是以原研药为蓝本，药品成分、适应证、剂量等都模仿原研药的仿制品。首先，由于原研药在申报专利时，核心的工艺部分可以保密的，所以仿制药不可能100%和原研药一样。也因此，仿制药没有专利。其次，按照国际惯例，仿制药价格应比原研药低。一种原研药的投入，国际均价为15亿美元，最高可达26~30亿美元，研发时间是10~15年。而仿制药平均研发时间为3年，平均投资200~300万美元，因此仿制药投入非常少，美国市场上仿制药应用也已达到60%。由于没有专利，仿制药的价格应是原研药的1/6~1/3，这是国际潜规则。

　　第三种Me-too药又叫派生药，在我国市场临床用药占80%。虽然仿照原研药，但稍微改变原研药的化学结构。例如，现在市场上有7种他汀，严格意义上讲都是来源于美伐他汀的派生药。派生药的优势在于修饰了原研药，往往可以获得更好的疗效，堪称“仿中有创、创中有新”。正因为派生药也属于创新，所以国外也授予派生药专利，但专利期短于原研药，一般为10年。

　　既然派生药是仿中有创，所以也算在新药的范畴，所以各个国家都鼓励大量投资派生药，因其更容易研发。一般而言，受到化学结构的限制，派生药的昌盛期通常为20~30年，种类为10~20个。

　　高标准才有高质量

　　我国是仿制药大国，97%是仿制药，我国几乎100%药厂以仿制药为主打产品，创新太少，但最近10年有所改观。正因为我国仿制药多，一种药可能有上百家药厂仿制，由此能想象仿制药的质量水平。

　　仿制药不可能100%模仿原研药，除原研药工艺保密之外，主要原因是国家标准偏低。各国仿制药只有一个标准，即生物等效性，生物等效性合格的仿制药才能批准上市。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数应无显著差异。仿制药和原研药在人体内不同时间点的血药浓度近似方可批准上市，但近似的标准各国不同（表）。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，曲线下面积（AUC）近似度为80%~125%，峰浓度（Cmax）80%~125%即可认定仿制药合格。加拿大和欧盟标准更高，AUC下限为90%，事实上做到这一点很难。

表. 各国对仿制药生物等效性的相关要求


　*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间；**受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间。

　　中国作为一个仿制药的生产大国，其生产的仿制药质量必然是众所关心的问题。我国仿制药生产一直陷入“只仿药，不仿工艺、流程及晶型”的怪圈。比如阿托伐他汀原研药（立普妥）结构是晶型结构，而仿制药结构为粉末（图）。由于晶型不同，必然造成药物稳定性、生物利用度、疗效和安全性的差异。一般认为晶型与非晶型的疗效会相差1~3倍。业内人士认为，我国部分仿制药的质量与原研药相比，在临床上的表现不尽如人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”。


图. 原研药的晶型和仿制药的非晶型

　　最近，2088位医生和97位药剂师参与一项调研，87.5%认为进口原研药的质量更好，仅1.1%参与者对国产仿制药的质量较有信心，认为两者的质量差不多的者占7.8%。单从个人角度出发，在处方化学药物时，大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。

　　质次仿制药延误病情，错过最佳治疗时间，失去改善生活质量的机会。2011年欧洲血液病协会报道了伊拉克进行的一项换用仿制品的研究，结果显示，该研究共纳入126例慢性髓性白血病（CML）患者，在服用原研获得完全血液学反应之后，换用α晶型仿制药治疗3个月后，就有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后又有16%的患者丧失疗效。基于这个研究，著名的药物经济学专家Botteman等对患者进行生存模型分析，换用仿制品的患者平均1.58年就出现疾病恶化，而继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。

　　加强质量管控是关键

　　为贯彻落实《国家药品安全“十二五”规划》国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2012年7月15日发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》明定，凡是2007年10月1日前批准的仿制药将分批实施，预计6~10年完成。一批质量低下，重复率高的仿制药将被市场淘汰。2013年2月16日，CFDA正式颁布《仿制药质量一致性评价工作方案》，这是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务。75个品种被列为第一批。一致性评价的关键内容包括原料一致性（溶出度、杂志、粒度、晶型、手性），制剂一致性（稳定性、API、包装和杂质）以及生物等效性（安全性和有效性）。这比过去仅要求生物等效性的要求严格很多，只有这样才能提高药厂的创新能力、开发能力和生产能力。

　　孙教授最后强调，国家应该早日出台国家药物政策，对药物生产、流通、管理、使用等问题作出原则性的顶层规划和政策，为我国早日成为仿制药的强国而努力。

         注射用培美曲塞二钠目前在国内医药市场上有多个药厂的产品。价格差别非常大，达到5倍甚至更高。作为医生，我们要问，除了知识产权问题以外，这些产品间存在着什么样的差别吗？对于疗效会有什么影响呢？

        参考有关资料和论文，将其中对礼来（商品名：力比泰）与国产注射用培美曲塞二钠比较的资料列出进行简单的对比，供临床医生参考。

1、成分：
        国产品的主药含量多数达到进口品的标准，含量为92%-100.6%（进口品为97.9%）。但在已报道的有关比较中，有某个国产品则按计算样品含量仅为 78.3 %（未明确说明），明显低于其他厂家产品。
        药品的含量差异将会影响剂量的计算，由此带来疗效和毒性的不确定性。
        没有有关杂质多少与不良反应关系的报告，亦没有资料表明杂质少会带来更高的疗效。

2、化学特性：
        通过分析显示，国产品与进口品在含量限度、 性状、 浊度、 溶液颜色及酸碱度范围等主要项目（与注册标准相比）没有明显差别。
        有关药品杂质测定的结果显示进口品明显优于国产品，即使是最好的国产品，杂质也明显超过进口品，说明国产品内在质量还是存在差距。国产品仍需继续优化工艺，提高产品质量。总之，这些国产品的杂质范围符合国家标准。
        不过，也要说明一下，有一个国际机构将多种仿制药品进行检测（资料未最后发表，原因大家可以理解），也发现有一种国产的抗肿瘤药品纯度等方面超过原厂的品质。只能说，对于大的国内药厂，仿制化学药没有难度，工艺也没有问题。

3、临床应用中的某些特性
        进口品较国产品更易于溶解。溶解后进口品液体颜色为透明或淡黄，多数国产品会较进口品颜色稍黄。但至今无报告此种情况会不影响使用，按化疗药物的药理，与疗效并无必然联系。

4、有关国内药厂
        国产品目前国内的生产厂家达到十家左右，不能尽数。在现有的资料中仅有四家国产品得到比较，且样品来源非中立，所以可能存在明显的偏倚。据调查，目前国产培美曲塞质量最佳的可能是来自主要的国内大药厂的。这些药厂在工艺技术方面都是比较高的，按掌握的资料，其产品质量与国际大药厂相差极小。以上文章报道的这批样品报道质量高低相差较大，我们认为主要的原因是样品来源并非中立机构所致。但即使如此，也提醒临床医师在选择国内品时应予注意不同药厂的问题。

【初步结论】
1、目前已有的资料表明，部分国产品与进口品在药品含量等主要指标上差别不大，国产品达到了替代进口药品的主要要求，经济上有限的患者可选择国产品以节省开支。
2、进口品的质量，尤其是杂质、含量等方面显著优于某些国产品，可能有助于最大限度优化化疗中的决策，所以进口品是临床上无经济限制时的首选。
3、国产品可能存在较大的质量差异，应尽量选择有最高资质的药厂的产品。
        注意，本文限于资料极少，无法比较更多的参数和疗效等，有许多的问题其实我们无法解答。我们将在以后资料更多时及时更新。希望专业读者能够为我们提供资料。

【推论】
        目前的资料表明，美国和欧洲的医药管理部门并未对化学药物的厂家有限制。只要达到相关的标准即可。所以，药物一旦过了专利期，通用药物厂家就会加入竞争，最终使患者可以得到便宜而有效的药物。所以说，是否仿制药并不会影响药物的疗效。

【参考文献】
李臣贵, 叶超，王晓梅，等. 注射用培美曲塞二钠药品标准及产品质量比较. 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期

注意：在浏览ECDS前，请先阅读  关于临床决策支持  如何阅读临床决策支持？ 临床证据水平和推荐级别

       有关国产药物和进口药物在各方面的比较一直没有更多的证据。当然，考虑到只要有权势的人都要求使用进口药物，最是信息灵通的人都已用脚投了票了，我们在这里讨论以下问题的意义有多大还真是未知数。但为了广大临床工作者考虑，我们还是勉为其难，尽量收集了资料进行了分析。
       当然，结果也出人意料。我们甚至收集到有一仿制品的药物，经过某国际机构检测，质量较原厂更佳的资料。但因为未正式发表，未便在此公布。
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         注射用培美曲塞二钠目前在国内医药市场上有多个药厂的产品。价格差别非常大，达到5倍甚至更高。作为医生，我们要问，除了知识产权问题以外，这些产品间存在着什么样的差别吗？对于疗效会有什么影响呢？
        参考有关资料和论文，我们对礼来（商品名：力比泰）与国产注射用培美曲塞二钠的有关情况进行简单的对比，供临床医生参考。

1、成分：
        国产品的主药含量多数达到礼来品的标准，含量为92%-100.6%（礼来品为97.9%）。但在已报道的有关比较中，有某个国产品则按计算样品含量仅为 78.3 %（未明确说明），明显低于其他厂家产品。
        药品的含量差异将会影响剂量的计算，由此带来疗效和毒性的不确定性。
        没有有关杂质多少与不良反应关系的报告，亦没有资料表明杂质少会带来更高的疗效。

2、化学特性：
        通过分析显示，国产品与礼来品在含量限度、 性状、 浊度、 溶液颜色及酸碱度范围等主要项目（与注册标准相比）没有明显差别。
        有关药品杂质测定的结果显示礼来品明显优于国产品，即使是最好的国产品，杂质也明显超过礼来品，说明国产品内在质量还是存在差距。国产品仍需继续优化工艺，提高产品质量。总之，这些国产品的杂质范围符合国家标准。

3、临床应用中的某些特性
        礼来品较国产品更易于溶解。溶解后礼来品液体颜色为透明或淡黄，多数国产品会较礼来品颜色稍黄。但至今无报告此种情况会不影响使用，按化疗药物的药理，与疗效并无必然联系。

4、有关国内药厂
        国产品目前国内的生产厂家达到十家左右，不能尽数。在现有的资料中仅有四家国产品得到比较，且样品来源非中立，所以可能存在明显的偏倚。据调查，目前国产培美曲塞质量最佳的可能是来自主要的国内大药厂的。这些药厂在工艺技术方面都是比较高的，按掌握的资料，其产品质量与国际大药厂相差极小。以上文章报道的这批样品报道质量高低相差较大，我们认为主要的原因是样品来源并非中立机构所致。但即使如此，也提醒临床医师在选择国内品时应予注意不同药厂的问题。

【初步结论】
1、目前已有的资料表明，部分国产品与礼来品在药品含量等主要指标上差别不大，国产品达到了替代进口药品的主要要求，经济上有限的患者可选择国产品以节省开支。
2、礼来品的质量，尤其是杂质、含量等方面显著优于某些国产品，可能有助于最大限度优化化疗中的决策和减少不良反应，礼来品仍是临床首选。
3、国产品可能存在较大的质量差异，应尽量选择有最高资质的药厂的产品。

【更多建议】
        培美曲塞的毒性较小，所以目前使用的病人不断在增加。然而，培美曲塞价格高昂，对腺癌的疗效可能高于吉西他滨（具体可以参见JMDB研究]），但却不见得较其他第三代药物疗效更佳，故建议亦可考虑选择多西他赛、长春瑞宾等。
        注意，本文限于资料极少，无法比较更多的参数和疗效等，有许多的问题其实我们无法解答。我们将在以后资料更多时及时更新。希望专业读者能够为我们提供资料。

【参考文献】
李臣贵, 叶超，王晓梅，等. 注射用培美曲塞二钠药品标准及产品质量比较. 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期

仿制药与原研发药的区别
新与旧是相对而言，新药与仿制药也是相对；纳爱丝口号“只选对的，不选贵的”；我们的宗旨“只选对的，不选新的”。

仿制药获得临床批件后一定要进行临床试验吗
现在的情况是仿制药（化学药品注册分类6）是直接申报生产，不会发临床批件，如需做临床试验，会以补充资料通知的形式（又叫“发补”）让申请人做临床试验。只有口服固体制剂才做生物等效性研究，注射剂等做仿制时在很多情况下是不需要做临床试验，而是直接批生产的。因为是仿制药，所以必需做生物等效性研究，这样才能保证仿制药的有效性。
什么叫做仿制？仿制药是不是处方、处方量、辅料都要与原研厂家一致呢？生产工艺也要完成一致吗？  可是我找不到处方、处方量，什么连工艺也没有，只是根据原研厂家的主药量再行设计处方，以及工艺的。比如原研的规格是5mg，我们设计处方时候主药也是5mg，但是辅料根据自己的知识自行设计，工艺也是自行设计．不知道这样算仿制吗？这样国家能批吗？标准是国家有公布的标准，但是没有处方（是化药，化药一般没有处方）．希望大家多多提供意见．谢谢了！

在国外要求是必须一致，如何保持一致
自己想办法解决
在国内一般要求主药一致，辅料自寻但不可降低质量标准
新的药品注册办法规定原辅料要一致的。
新注册管理办法第七十四条　仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。我个人理解为活性成份应该是不包括辅料。
辅料可以不一致，只要你仿的产品质量等同或优于被仿的就可以，当然与原研厂的处方一致更好，前提是原研厂的产品质量真的很好。辅料种类和辅料量可以不一样,国内外均如此.
看什么产品，有的产品应该做生物等效性试验。我公司原来别人委托我们生产度米芬含片和盐酸美他环素胶囊两个产品两年，然后我们仿制此品种，资料大同小异，国家局批准时，度米芬含片批准生产，盐酸美他环素胶囊批准临床试验，最后咨询相关人士，说仿制抗生素类药必须做生物等效性试验
我国的仿制药就是符合国家标准规定,而国家标准一般只规定了活性成分,处方设计,用什么辅料,用量多少都是需要在试验过程中自己去摸索的,最终做出来的产品必须符合国家标准就OK了.还有拟定的生产工艺一定要符合质量标准,且与实际生产过程吻合.
批仿制品种!如果主药和辅药不一的话!很难得到批准!特别是注射液!因此,尽可能一致,避免麻烦,可以先按照园处方工艺搞,取得批文后再申请新处方新工艺,这样经济有成效!
可以只与主药成分一致，辅料可以自行选择，但现在若辅料不一致会要求做临床，所以为了避免临床，最好是连辅料也一致
找到一个关于仿制药品有关问题的答复“
5、 有无地方可查阅已上市药品的工艺资？如何证明我们所用辅料与工艺与被仿制药品的一致性？ 答：被仿制制剂的工艺资料一般为企业的技术核心资料，当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时，则建议研发企业采用分析测试、查阅公开文献（如专利）等手段，对被仿制制剂的处方、工艺进行解析，尽可能与被仿制产品一致。如无法说明与被仿制产品一致，则建议研发企业仔细考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题，并进行详细阐述。
6、 关于化学药品六类药的申报是否要求与被仿制品种的处方一致还是仅要求提高质量标准 答:化学药品六类药的的处方与被仿制品种的处方（指辅料）很难一致，即使辅料种类一致，其用量也很难一致。因此，不要求与被仿制品种的处方一致。但按原国家标准检验项目检验，在方法学可行的情况下，新制定的注册质量标准可与国家标准相同。若按国家标准检验，方法学不可行的情况下，须根据品种特点建立新的质控项目、检测方法和相应指标。方法学主要根据剂型特点考察辅料是否有干扰、新制剂所用辅料和工艺是否使主成分降解以及考虑新处方的稳定性、溶出度或释放度等。故在国家标准低或不可控的情况下，注册标准要有所提高。
化药还是做生物等效，但注射剂需要做临床试验，中药不能保证与被仿制的工艺参数完全一致的话，需要做临床，其实中药标准基本上没有详细的工艺参数，所以必需做临床，我们公司现在不敢仿制中药了，全国的中药制剂仿制的基本上也停止了。

仿制药与原研发药的区别
新与旧是相对而言，新药与仿制药也是相对；纳爱丝口号“只选对的，不选贵的”；我们的宗旨“只选对的，不选新的”。

仿制药获得临床批件后一定要进行临床试验吗
现在的情况是仿制药（化学药品注册分类6）是直接申报生产，不会发临床批件，如需做临床试验，会以补充资料通知的形式（又叫“发补”）让申请人做临床试验。只有口服固体制剂才做生物等效性研究，注射剂等做仿制时在很多情况下是不需要做临床试验，而是直接批生产的。因为是仿制药，所以必需做生物等效性研究，这样才能保证仿制药的有效性。
什么叫做仿制？仿制药是不是处方、处方量、辅料都要与原研厂家一致呢？生产工艺也要完成一致吗？  可是我找不到处方、处方量，什么连工艺也没有，只是根据原研厂家的主药量再行设计处方，以及工艺的。比如原研的规格是5mg，我们设计处方时候主药也是5mg，但是辅料根据自己的知识自行设计，工艺也是自行设计．不知道这样算仿制吗？这样国家能批吗？标准是国家有公布的标准，但是没有处方（是化药，化药一般没有处方）．希望大家多多提供意见．谢谢了！

在国外要求是必须一致，如何保持一致
自己想办法解决
在国内一般要求主药一致，辅料自寻但不可降低质量标准
新的药品注册办法规定原辅料要一致的。
新注册管理办法第七十四条　仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。我个人理解为活性成份应该是不包括辅料。
辅料可以不一致，只要你仿的产品质量等同或优于被仿的就可以，当然与原研厂的处方一致更好，前提是原研厂的产品质量真的很好。辅料种类和辅料量可以不一样,国内外均如此.
看什么产品，有的产品应该做生物等效性试验。我公司原来别人委托我们生产度米芬含片和盐酸美他环素胶囊两个产品两年，然后我们仿制此品种，资料大同小异，国家局批准时，度米芬含片批准生产，盐酸美他环素胶囊批准临床试验，最后咨询相关人士，说仿制抗生素类药必须做生物等效性试验
我国的仿制药就是符合国家标准规定,而国家标准一般只规定了活性成分,处方设计,用什么辅料,用量多少都是需要在试验过程中自己去摸索的,最终做出来的产品必须符合国家标准就OK了.还有拟定的生产工艺一定要符合质量标准,且与实际生产过程吻合.
批仿制品种!如果主药和辅药不一的话!很难得到批准!特别是注射液!因此,尽可能一致,避免麻烦,可以先按照园处方工艺搞,取得批文后再申请新处方新工艺,这样经济有成效!
可以只与主药成分一致，辅料可以自行选择，但现在若辅料不一致会要求做临床，所以为了避免临床，最好是连辅料也一致
找到一个关于仿制药品有关问题的答复“
5、 有无地方可查阅已上市药品的工艺资？如何证明我们所用辅料与工艺与被仿制药品的一致性？ 答：被仿制制剂的工艺资料一般为企业的技术核心资料，当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时，则建议研发企业采用分析测试、查阅公开文献（如专利）等手段，对被仿制制剂的处方、工艺进行解析，尽可能与被仿制产品一致。如无法说明与被仿制产品一致，则建议研发企业仔细考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题，并进行详细阐述。
6、 关于化学药品六类药的申报是否要求与被仿制品种的处方一致还是仅要求提高质量标准 答:化学药品六类药的的处方与被仿制品种的处方（指辅料）很难一致，即使辅料种类一致，其用量也很难一致。因此，不要求与被仿制品种的处方一致。但按原国家标准检验项目检验，在方法学可行的情况下，新制定的注册质量标准可与国家标准相同。若按国家标准检验，方法学不可行的情况下，须根据品种特点建立新的质控项目、检测方法和相应指标。方法学主要根据剂型特点考察辅料是否有干扰、新制剂所用辅料和工艺是否使主成分降解以及考虑新处方的稳定性、溶出度或释放度等。故在国家标准低或不可控的情况下，注册标准要有所提高。
化药还是做生物等效，但注射剂需要做临床试验，中药不能保证与被仿制的工艺参数完全一致的话，需要做临床，其实中药标准基本上没有详细的工艺参数，所以必需做临床，我们公司现在不敢仿制中药了，全国的中药制剂仿制的基本上也停止了。

原研药与仿制品质量差异对患者的影响


　　从研发的角度,药物可以简单的分为原创新药、Me Too药和仿制药。原创新药的研发是一个极其复杂的过程,从开发至上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体外筛选、体内筛选等临床前研究;Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究;在此基础上经注册后方能上市。所谓仿制药,是指我国国家食品药品监督管理局已经批准上市的已有国家标准的药物,故仿制药应与被仿制药具有五同,即相同活性成分、相同给药途径、相同剂型、相同规格和相同治疗。与属于一类新药的原创药不同,仿制药(化药)为二类新药,在批准要求上较为宽松,一类新药需提供多达15项的资料,而二类新药只需提供生产工艺和合成路线、化学结构确证、质量和稳定性研究、急性毒性以及Ⅲ期临床的数据即可。

　　应该如何评价仿制药?首先,仿制药应与被仿制药有相同的治疗效应和安全性;其次,按我国药品注册管理办法规定,6类口服固体制剂仿制药开发应进行两项研究1)生物等效性试验(需要病例18～24例);(2)需要用工艺和标准控制药品的质量,应当进行临床试验,临床试验的病例数至少为100对;最后,仿制药与被仿制药的原辅料的质量应有可比性。由此可见,仿制药与被仿制药质量一致以及生物等效是评价仿制药质量的关键。仿制药与被仿制药质量一致包括两个方面的含义:第一,产品一致,即品种合成路线一致、制剂处方组成一致、制备工艺一致和质量标准一致;第二,治疗效应一致,即临床有效性一致、临床安全性一致以及临床使用方法一致(服用方法和注射方法)。

　　仿制药与原创药有何区别?尽管仿制药都有生物等效性数据,但值得注意的是,生物等效性≠临床等效性。这是因为1)药代动力学与生物利用度的差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖;在此类实验之外的差异不易发现;(2)健康受试者与患者的生理状态存在差异;(3)单剂量研究难以反映患者长期用药的情况;(4)进行的生物等效性试验必须具有药代动力学与药效学的相关性。除此之外,对于仿制药还应关注以下几个问题,这些问题同样会导致仿制药与原创药在临床疗效上的差异1)有关物质:改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质;(2)晶型:在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效改变;(3)制剂处方:辅料的相互作用比较难以觉察。制剂的工艺过程对仿制品的质量有着显著的影响,不同的工艺,溶出过程的不同,可导致不同制剂在临床应用过程中起效快慢不一。

　　仿制药和原创药存在较大差异的另一个例子是普乐可复(他克莫司)。有作者从分散性、溶出度和含量均匀性三个方面将墨西哥、智利、韩国、印度等地的普乐可复仿制药与原创药进行了比较。结果在分散性方面,只有2个产品的分散比普乐可复稍快,其他三个产品都显著慢于普乐可复,2h内只有24%～51%得到分散;在溶出度方面,所有产品的溶出度都显著低于普乐可复,普乐可复的溶出度2h和24h分别为35.7和29.5μg/ml,而其他产品的溶出度2h都低于13μg/ml,24h都低于2.3μg/ml;在含量均匀性方面,只有普乐可复的含量均匀性最好,波动性最小,而其他产品的均匀性都比普乐可复差,最低只有72.7%,最高为100.7%。

　　仿制药与原创药之间的区别同样体现在药品质量的评价级别上。进口药品往往经国际药品三大体系(FDA、EMEA和日本)的核准,而国产仿制品的核准级别则相对较低(中国药典、部颁标准和地方标准)。






   原研发药与仿制药在疗效方面的差别

    中国是一个以生产仿制药为主的国家，随着中国加入WTO原研发药才被重视。发达国家两者并存。因此原研发药与仿制药疗效差别的概念已经深入到发达国家的医生和患者头脑中。在国外，患者拿着医生的处方去药店配药时，药剂师会问患者，你要原研发药还是仿制药？患者可根据病情和医生的建议自己作出相应的选择。

    美国家庭医师学会根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结论在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮 书”，白皮书详细阐述了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。

    “在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的+ /-20%。” 因此仿制药 的有效性和安全性难以得到完全的保证。

    “很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。

    “对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。”在急救病人时，尽量使用原研发药。

    “美国家庭医师学会认为仿制药品替换原研发药的许可性很有限。”

    美国家庭医师学会的白皮书虽然不具法规性，但研究报告用事实来表明原研发药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是如此。

    生物利用度：药物的吸收程度与吸收速度是新药评价的一个重要指标。所谓生物利用度通常指的是静脉外途径用药时的药物被吸收进入血液循环的程度和速度。

    生物等效：指待批制剂与原来的专利制剂的生物利用度应尽可能相近。

健康网讯：

    印度药监部门与加拿大计划进一步合作，提高两国贸易药品质量，另外促进两国在仿制药和药品研发领域的发展。

    加拿大卫生部总干事Supriya Sharma表示，将与印度药监部会谈讨论关于药品安全临床试验数据的转移，生产车间的检查和其他质量管理问题的相互承认协议(MRA)。谈到行业标准，Sharma表示，合作将有可能扩大到医疗器械和中草药产品标准领域。加拿大代表团将与卫生部和商业部官员进一步讨论合作的领域。

    对于印度仿制药出口商来说这是一个好消息，加拿大在全球医药市场居第八位，处方药市场年销售额约180亿美元。根据IMS预测，仿制药占处方药市场的45%，尽管其销售额仅占18%。

    印度有提供廉价药品的实力和仿制药产品的研发过程中的技术诀窍。此次提议将促进两国之间质优价廉药品和医药产品的贸易。如果产品被有相互承认协议的机构批准，加拿大将不再坚持独立的药品监管工作和进口到加拿大的医药产品。

    加拿大卫生部目前与美国食品与药品监管部门，英国，瑞士，澳大利亚，新加坡和中国均有相互承认协议。本月，加拿大也将与欧盟的药品评估机构签署MRA。

医保需要用好有限的资金。如果仿制药质量没问题，通过了一致性检验，当然要选择性价比高的。同时，原研药不能彻底退出公立医院，要把选择的权力交给患者自己，要给患者自费买原研药的选择权。

1

最近网络舆论场，有不少关于医药集采，原研药和仿制药的讨论。三联生活周刊一篇《进口药退出公立医院》的煽情文章，登上热搜。上海北京的医生政协委员，也在网络上发声，指责仿制药效果不好。

和其他任何话题一样，这个话题，又变成了网络舆论场支持政府的建制派和反对政府的反对派互喷口水的战场。维护集采制度的建制派，认为这些发声的医生收了原研药药厂的钱，要用全民的医保资金买高价进口药。反对派则大骂国产仿制药质量差，说政府倒行逆施，不顾及人民的生命安全。

两边互喷的人，手里其实都没啥证据。喷医生的建制派，手里没有医生收钱的证据。喷仿制药效果差的，手里同样没有可靠的证据。目前发声的医生专家，基本上还是“身边统计学”，没有真实世界科学的临床药效对比研究。

再比如这位微博大V，一口咬定仿制药厂家都是偷工减料，坑蒙拐骗，要拿产品质量数据，临床数据。

但实际上，氨氯地平这款药，既有仿制药一致性评价，也有真实世界临床对比数据。随手一搜就找到一篇临床有效性对比论文。论文的结论：针对原发性高血压患者，采用原研及仿制氨氯地平治疗均能获得较好效果，可有效降低血压水平，且安全性相当。

网上那些喷仿制药的人，包括知名的医生，基本上都是根据身边的个别患者以及自己的感受发言，并没有严谨的，能够证明仿制药效果差的临床对比数据。这次舆论汹汹，各种专家媒体发声，但到底哪款仿制药有问题，基本都语焉不详。

一位微信群的朋友，发朋友圈说测试了一款仿制药，测试结果是没有任何有效成份，属于假药。然而，我在群里问到底是哪款药物，测试方法是什么时，却坚决不说。好歹是群友，发现一款假药，让群友避个雷，都不愿意，实在是有些遗憾。

还有一些喷的人，连原研药是什么都没搞清楚，比如：

原研药的集体出局。这就意味着你只能用20年前技术的药品了。因为原研药有20年的专利保护期。仿制药只能仿制专利失效的药品。

原研药，就是专利到期的药物呀。专利到期后，其他药厂可以仿制了。这些其他药厂仿制的药物，称为仿制药。专利到期后，原先拥有专利的那家药厂，继续生产的专利到期药物，称为”原研药”。专利没到期的，只能独家生产的那些药，一般称为“创新药”。

美国不叫原研药仿制药，叫“品牌药”（Branded) 和“白牌药”（Generic) 。这个表述比较准确，原研药和仿制药最核心的差异就是品牌。

2

这件事的是非曲直到底是怎样的？

首先，医生这个群体为“原研药”发声很正常，不应该认为发声就是拿了药厂的钱。

买药的钱，是患者出，是医保出，不是医生出。医生希望用贵的药，太正常了。举个例子，公司给员工配笔记本电脑，假设可以选择配5000元的低端电脑，也可以配30000元的高端电脑，让员工自己选。员工会怎么选呢？

就算日常工作5000元的低端电脑就足够了，3万元的高端电脑并不会带来工作效率的提升。员工也会选3万的。反正不是我自己掏腰包，肯定越贵越好。但是，出钱的人就不会这么想了，公司出钱的采购，就得看性价比。

如果原研药比仿制药的药效提高5%，价格高三倍。站在医生的角度，也会选择原研药，毕竟效果提升了5%。但出钱的医保，就要考虑性价比了。95%的效果，三分之一的价格，大概率就会选择便宜的。

第二，就算临床对比没有统计学差异，医生也肯定觉得“原研药”效果好。对不同的患者，药的效果是不一样的。比如降压药，效果会是一个正态分布，有均值有标准差。标准差还不小，比如下面的研究，存在一部分患者原研药效果更好，也会存在一部分患者仿制药效果更好。

上面的那个临床对比，血压下降的均值，原研组确实稍微好一点。但对比均值和标准差，能看出来这个差异没有统计学差异。同时，仿制组中肯定存在相当数量的患者，下降幅度比原研组的均值还高。(假设血压下降幅度正态分布，3个月收缩压下降幅度，仿制组大概有44%大于原研组均值，56%小于原研组）

对医生来说，如果某个患者仿制药效果更好，归因会是这个患者的个体特点导致的，不会认为仿制药比原研药效果好。但如果某个患者原研药效果比仿制药好，那大概率会归因是药本身的原因，觉得原研药就是好。

所以，医生觉得原研药更好，希望用原研药正常。不自己出钱，谁都希望用贵的，用好的。

出钱的医保局的立场就不一样了。

站在全国患者整体的角度呢？如果医保资金是无限的，肯定越贵越好。但实际情况不是这样，医保资金的总数是有限的。

假设医保资金在治某种病有1000个亿。这种病有一种专利到期的药，有原研和仿制药可以选择。原研药的药效是100，仿制药是95。同时，存在5%的对这个药过敏的患者，没法用这个药，必须用一种专利没到期的，很昂贵的创新药。

那么，医保局有两个选择，选项一是买原研药，花光1000个亿。服务好95%的患者。那5%过敏的患者，就自生自灭吧。选项二是买仿制药，花300个亿，95%的患者可能效果均值稍微差一点，但没有统计差异。然后拿剩下的700个亿去买那种昂贵的创新药，扩大医保覆盖范围，服务5%过敏的患者。

如果你做决策，你会选哪个选项？

医保局近期发了一个新闻稿，里面有这样一段话：老药集采省了4400亿元，其中大部分是用来引入原先医保没有覆盖的创新药。

2018年以来，国家组织药品带量采购累计节省医保基金4400亿元左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是说“老药”集采省下来的钱80%用于创新药。

从我的角度，如果集采仿制药省下的钱，真的用于扩大医保覆盖范围，把更多的创新药引入医保，那就无可厚非。

从我看到的新闻和数据，医保局的这个说法有一定可信度。每年确实都有新的创新药被纳入医保目录。2020年新增替雷利珠单抗、仑伐替尼等17种抗癌药；2021年新增治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的重要药品诺西那生钠注射液；2023年的目录调整覆盖了16个罕见病病种，填补了10个病种的用药保障空白，戈谢病、重症肌无力等疾病治疗用药被纳入目录。

毕竟，医保的钱是有限的。钱要花在刀刃上。如果存在通过一致性评价的，质量没问题，价格显著便宜的仿制药，药效没优势的昂贵原研药退出医保，我赞成。

全世界各国的医保都差钱，都在大规模买仿制药。中国是这样，美国也是这样。根据FDA官网，从2009-2019年，仿制药为美国医疗系统节省了2.2万亿美元。

用仿制药，归根到底是缺钱，中国医保也缺钱，美国医保也缺钱。2017年，美国FDA还专门搞了一个药品竞争行动计划，专门促进仿制药的快速审批和市场进入。

3

然而，如果患者就想买原研药，怎么办？不用医保，自费呗。患者应该有自费购买原研药的权利，我也反对原研药彻底退出公立医院。

在网上，是可以买到原研药的。比如我自己吃过的，降血尿酸的非布司他：进口原研药，大概20毫克X14片，280毫克90-100元，仿制药20毫克*36片，720毫克60元。还有更便宜的40毫克*35片，1400毫克只要30多元。大概差几倍价格。

只要不用医保，患者自费，愿意买原研药就买呗。为啥不让？

医疗行业和其他行业不同，患者非常依赖医生。把选择权交给医生，医生大概率会开昂贵的原研药。用药选择权应该交给患者，而不是医生。医生应该给患者提供两个选项，走自费买原研，走医保买仿制，患者自由选择。

但是，就算患者自费买原研药，同样存在问题。还是拿公司给员工配电脑为例。假设公司统一给员工配5000元的低端电脑。但某个家里有矿的员工，想自费配一台3万的高端电脑，行吗？大公司其实是不允许的。因为公司办公电脑有很多需要统一安装的软件，型号统一有助于管理，同时采购量大，也有助于拿更好的价格。员工自己随便自费买电脑，会增加管理难度。

同样，集采价格是和医保承诺采购量挂钩的，如果医生医院病人自主定药，就会蚕食集采药物的承诺采购量，那个集采价格就没有了。增加药品种类，也会增加医院管理难度。

也许，不仅仅是要允许自费买原研药，还得给一些额外激励，让医院愿意买原研药。比如患者在医院买原研药额外再付个加价，这个加价相当于同类仿制药的价格。加价医保或医院拿。这样才能确保原研药还能留在公立医院体系内。就算有加价，公立医院买药还是比私立医院便宜。

原研药的价格是仿制药的几倍，患者有钱，愿意高价买原研药，再付点加价也没啥。实在不愿意加价，可以去药店买。市场经济，没有啥不能用钱解决的。

对于集采仿制药的超低价格，我认为，需要关注的是质量，而不是价格。药本质上是化工产品，单价确实可以做得非常低，但必须保证质量。集采要重视价格，同时不能忽视质量，不能搞唯低价论。药企能不能在低价的同时保证质量，就要靠监管和检查。仿制药的一致性评价需要持续做，集采的药品质量必须严格检查，质量有问题，该罚就罚，该判刑就判刑。

这次舆论风波，医保局反应很快，联合工信药监去上海调研，问清楚哪些药有问题，严格检查测试。这是一件好事。

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关于医保用药，另一个有争议的就是中医药。

我认为，没有经过严格的科学双盲实验确定有效的中药，也应该退出医保，改成自费。

中药到底有没有用？从我个人的感受，也许是有用的。我小时候有哮喘，用激素西药没治好，后来吃中药，最后好了。然而，我除了吃中药，也坚持游泳。哮喘治好了，也许是因为游泳，而不是中药。此外，儿童哮喘，就算啥药都不吃，成年后也有很多自愈的。

我认识的人，也确实有西医认为没救了，判了死刑。后来找老中医，死马当活马医，结果现在还活蹦乱跳的。当然，被西医判死刑，回家等死啥药不吃，也有活过来的案例。到时是不是因为老中医的中药，也没有100%可靠的证据。

上面这些，都是身边统计学，不作数。

对中医，我的态度是中医也许有用，但不是很确定。如果有人愿意自费吃中药，当然没有反对的理由。但如果某种中药，没有科学的方法证明其效果，进医保就不太合适了。

原研药和仿制药的争议，其实没那么复杂。医保需要用好有限的资金。质量确保没问题，通过了一致性检验，当然要选择便宜性价比高的。

同时，原研药不能彻底退出公立医院，要给患者自费买原研药的选择权，把选择的权力交给患者自己。

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关于原研药和仿制药之间的差异，早在十年前的美国就已争吵不休，一起听下十年前的声音，据了解讲者是一名美国知名的儿科医生和健康服务研究专家。

原研药与仿制药
当一种新药获得批准上市时，研发公司通常拥有一段时间的市场独占权。这段时期内，只有该公司能生产和销售该药物。市场独占期由药物专利的剩余期限和FDA授予的排他性决定。
当专利或排他性期满后，其他生产商可以申请生产仿制药。仿制药的价格通常较原研药低，因此被一些人误认为质量不如原研药。然而，这种想法是不正确的。
仿制药的严格审批在美国，仿制药生产商必须向FDA提交“简化新药申请”（ANDA），以证明其产品在药学和生物学上与原研药等效。

• 药学等效：仿制药的有效成分、剂量、剂型和给药途径与原研药一致。
• 生物等效：仿制药在体内的吸收和效果与原研药相同，即两者在血液中的药物浓度和作用效果无显著差异。
  

但值得注意的是，虽然仿制药与原研药在活性成分上相同，它们的辅料（药物中非活性成分）可能有所不同。
辅料的重要性辅料的作用在药物制造中至关重要。它们不仅填充片剂体积，还可影响药物在体内的分解速度、吸收效率，甚至药物的外观和口感。辅料的变化可能带来意想不到的后果。例如：
20世纪60年代末，澳大利亚曾发生一起由抗癫痫药物苯妥英引发的中毒事件。当时，一家生产商将辅料从二硫酸钙水合物改为乳糖，结果导致药物吸收过快，患者出现血药浓度过高的毒副作用。这一事件凸显了辅料在药物生物等效性中的重要性。
仿制药与原研药的疗效差异2008年，《JAMA》发表了一项分析，比较了仿制药和原研药在心血管药物中的临床疗效。研究涵盖了38项随机对照试验，涉及9类心血管药物。结果表明：

• 仿制药和原研药在绝大多数情况下表现出相同的疗效。
• 对于某些窄治疗指数（NTI）药物，如华法林，研究建议在品牌药与仿制药间切换时加强监测，但没有发现显著的疗效差异。
  

医患对仿制药的态度尽管数据表明仿制药与原研药在疗效上无明显差异，但部分医生和患者仍对仿制药存有偏见。2014年的一项调查显示，美国23%的医生认为仿制药不如原研药有效，而仅2.3%的药剂师持相同观点。这种分歧可能源于医生更直接且经常接触患者的不满反馈，而药剂师则更深入了解药物化学性质和辅料的作用。
仿制药的经济和健康效益仿制药的较低价格大幅提高了患者的用药依从性。2014年的一项研究发现，与使用原研药的患者相比，使用仿制药的患者坚持服药的比例更高，住院率（因心血管事件）也显著降低。这表明仿制药不仅降低了患者的经济负担，还改善了整体健康状况。
结论化学物质本身没有品牌之分，只要能证明生物等效性，仿制药与原研药的疗效是相同的。FDA和其他监管机构通过严格的审批程序，确保仿制药在安全性和有效性上与原研药一致。在未来，随着公众对仿制药认知的提升，更多患者将从中获益，同时也为医疗系统节省更多资源。（本文基于10年前资料整理，未结合当前科学技术发展实际，请注意甄别）