ICAN：完全切除肺腺癌的EGFR突变状态

[ICAN]完全切除肺腺癌的EGFR突变状态

P3.07-026 | A non-interventional study on EGFR mutation status and clinical outcomes of Chinese patients with completely resected lung adenocarcinoma (ICAN study)
Authors:  Yi-Long Wu1, Jun Wang2, Xiang-Yang Chu3, Zhi-Dong Liu4, Yi Shen5, Haitao Ma6, Xiang-Ning Fu7, Jian Hu8, Nai-Kang Zhou3, Yongyu Liu9, Xinming Zhou10, Jian-Jun Wang11, Kang Yang12, Jian Li13, Lin Xu14, Si-yu Wang15, Qun Wang16, Lun-Xu Liu17, Shun Xu18, Shanqing Li19, Zhongyuan Chen20, Honghe Luo21, Ying Chen22, Changli Wang23
1Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital, Guangzhou/CHINA, 2Peking University People's Hospital, Beijing/CHINA, 3301Hospital, Beijing/CHINA, 4Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing/CHINA, 5The Affilated Hospital of Medical College Qingdao University, Qingdao/CHINA, 6The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou/CHINA, 7Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan/CHINA, 8The First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University, Hangzhou/CHINA, 9Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shenyang/CHINA, 10Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou/CHINA, 11Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan/CHINA, 12The First Affiliated Hospital of Third Military Medical University, Chongqing/CHINA, 13Peing University First Hospital, Beijing/CHINA, 14Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing/CHINA, 15Sun Yat-sen university cancer center, Guangzhou/CHINA, 16Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai/CHINA, 17West China Hospital, Sichuan University, Chengdu/CHINA, 18The First Hospital of China Medical University, Shenyang/CHINA, 19Peking Union Medical College Hospital, Beijing/CHINA, 20Ruijin Hospital, Jiaotong University, Shanghai/CHINA, 21The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou/CHINA, 22Jilin Cancer Hospital, Changchun/CHINA, 23Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin/CHINA
Background:
ICAN study (NCT01106781) investigated EGFR mutation status, clinical outcomes and recurrent risk factors in Chinese lung adenocarcinoma (ADC) patients after complete resection. Here we report analysis results for the profile of surgery, adjuvant therapy and 2-year disease free survival (DFS) rate in the real-world practice.

Methods:
Patients were aged ≥18 years, with histological diagnosed lung ADC, and received surgical complete resection. Tumor sample EGFR mutation status was determined according to clinical routine practice. All eligible patients would be followed up to collect the clinical information and the outcomes till 3 years after operation.

Results:
Of 571 patients from 26 sites, 315 (55.2%) patients were EGFR mutation positive. The most common mutations were exon19 deletion and L858R mutation found in 140 (24.52%) and 132 (22.59%) patients respectively. There were 50.79% of patients who received adjuvant therapy, in which 45.37% received chemotherapy, 4.55% received radiotherapy and 1.93% received TKI therapy, respectively. The 2-year DFS rate was 68.83%. There was statistically significant difference of 2-year DFS among the patients with different postoperative pathologic stage (P <0.0001). There was no statistically significant difference of 2-year DFS among the patients with age, gender, smoking history and EGFR mutation status. Operation method and adjuvant therapy correlated significantly with 2-year DFS, but was not significant when adjusted for postoperative pathologic stage.

Conclusion:

The overall EGFR mutation positive rate in operable Chinese ADC was 55.2%. 2-year DFS rate was 68.83%. Postoperative pathologic stage had a statistically significant association with 2-year DFS, while age, gender, smoking history and EGFR mutation status didn’t show statistically significant association.

ICAN研究：真实世界非干预性结果

吴一龙教授等进行的ICAN研究是一项在真实世界进行的有关肺腺癌全肺切除术后患者的前瞻性非干预性研究，该研究表明，在中国肺腺癌患者中，EGFR突变总体阳性率为55.1%，不同肺癌分期患者的突变率无显著差异。患者3年DFS率为61.7%，EGFR常规、罕见突变和野生型之间无差异。该研究还发现，在中国NSCLC肺切除患者真实世界中，辅助化疗者并未较不进行辅助化疗者获益。术后病理分期、性别、术式和切除类型与患者的3年DFS显著相关。(摘要号：1175)

约有一半的肺腺癌患者有EGFR基因突变！

点评(法国Benjamin Besse教授)：该研究是一项非干预性临床Ⅳ期研究，存在一些局限性。研究结果提示，中国患者的化疗应基于肿瘤分期进行，而不考虑患者的EGFR状况。

在接受本报记者采访时，吴一龙教授表示，这项研究是第一项非干预性临床试验，我们只是规定数据收集的时间，怎么收集由医生决定，这与日常临床实践的数据更相近。我们这项研究得出的结论与传统结论不太一致，因此，我们需要做更多的工作来对这一结果进行解释。

辅助化疗对于中国可切除NSCLC患者的获益问题

研究的由来

目前，非小细胞肺癌的辅助化疗，是针对完全性切除术后的Ⅱ期和Ⅲ期患者的标准治疗。大量的临床试验（包括5-6个临床试验及一个meta分析）已经证实，对于这类患者进行术后的辅助化疗能够使5年生存率提高5%，使处于Ⅲ期的患者提高17%。因此，辅助治疗成为全球所有指南推荐的标准治疗。但是临床试验与真实世界是存在差异的。由于临床试验会对患者进行选择，比如年龄的限制，不允许一些特定的合并病，还有检查发现某些异常也不允许入组。因此临床试验中的患者都是经过严格挑选的，身体状况好的，没有其他并发症的一类患者，显然这类患者是能够获益的。然而在临床实践中不能按照试验的那些条件来选择患者，这是临床中不可能做到的。因此就存在这样一个问题，即如果将临床试验的结果应用到临床实践之中，结果是否一样？

研究的方法

因此就需要真实世界的数据。我们在3年前启动了一个研究，前瞻性进行数据收集，不对医生的任何治疗进行干预。医生按照指南根据患者的具体情况进行判断、治疗。这就是真实世界的情况。当时研究的目的并不是观察辅助治疗的作用，而是观察手术后患者的EGFR突变状态跟晚期的患者是否一致，这是首要终点。第二个终点是在临床实践中观察辅助治疗的情况以及达到的效果。因此这个试验是非干预性的试验，没有必要设计对照组，也没有入组标准，都靠医生的临床判断。

研究的结果及问题的发现

最终我们获得了EGFR突变的情况，即EGFR突变状态与分期没有关系。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期Ⅳ期的患者的突变率是一样的，也就是说EGFR突变是早期的情况，其对治疗也没有影响。所以早期患者没有考虑做辅助化疗时，没有必要考虑EGFR是否突变。在这个非干预性的500例研究中，发现了一个问题，就是在真实世界中辅助化疗并没有使患者获益，使用辅助化疗的患者的生存率甚至比不做辅助化疗还要差一点。尽管后来在多因素分析里没有看到两者的统计学差异，不能表明辅助治疗有害，但是表明辅助治疗与以前临床试验的结果不同，不能使患者获益。这就是临床试验和临床实践的差距。

原因分析

为什么会出现这样的情况？我们发现，有些医生对Ⅰ期的患者仍然给予辅助化疗。但本来Ⅰ期的患者是不必要进行的。而对于有些该进行辅助化疗的患者却没有给予辅助化疗。这就是影响因素之一。说明临床实践与指南规定的治疗方案是有差距的。很多时候没有按照指南去执行，这是一个重要的原因。

是否给患者使用辅助化疗，要看患者是否符合之前进行过的临床试验的条件。比如，对于Ⅰ期患者，过去一些医生会因为患者肿瘤分化低，比较危险，就要给予辅助化疗。但这已经超出了临床试验的范围，这种情况下做辅助治疗，可能会没有好处。另外，如果这个患者有严重的合并病，也不要勉强给患者做化疗。因为在临床试验中对于这类患者，是不做化疗的。因此，当要给患者做化疗时，要考虑其是否符合临床试验中做辅助化疗的条件。

吴教授还强调：“循证医学告诉我们，符合一定条件的患者接受辅助治疗是有益的，但是推广到所有患者就要慎重。如果外推到所有患者，就未必能带来好处。”

一些III期研究已经证明，EGFR突变与EGFR-TKI药物敏感性具有相关性，但是EGFR突变对于手术切除后的NSCLC患者的预测价值究竟有多大呢？目前证据还比较有限。此外，我们国内也缺乏数据库去记录辅助治疗的现有状况，以及肺腺癌患者在完全切除后临床结局。

ICAN研究是一项非干预性的在真实世界开展的前瞻性研究，针对人群为中国早期NSCLC（腺癌）患者，这些患者已经进行过完全手术切除，该研究用于调查这些患者的EGFR突变状态、临床结局和复发风险因素。

该研究纳入人群为年龄≥18岁的NSCLC患者，组织学类型为腺癌，接受过完全切除手术。常规测定肿瘤样本的EGFR突变状态。所有符合条件的患者都随访3年以收集临床信息和生存结局。主要终点是EGFR突变状态；次要终点是辅助治疗，临床结局（DFS），复发风险因素。

该研究从26个中心纳入568名患者，313（55.1%）患者为EGFR突变阳性。最常见的突变类型是外显子19缺失和外显子21 L858R突变，分别在147和139名患者中检测到。不同病理分期的EGFR突变率没有差别（p=0.1047）。

结果发现所有患者3年DFS为61.7%。亚组分析显示，EGFR常见突变患者3年DFS为66.0%，罕见突变患者为63.4%，野生型患者为56.8%（p=0.1021）。

50.7%患者接受了辅助治疗，其中45.4%接受化疗，4.6%接受放疗，1.8%接受TKI治疗。辅助治疗与3年DFS具有相关性（接受54.0% vs 不接受69.8%；p=0.0002），但是经过术后病理分期调整后，不再具有统计学差异。女性3年DFS高于男性患者（p=0.035）。不同术后病理分期的患者3年DFS具有明显差异（p<0.001）。

作者得出结论，在中国可切除的肺腺癌NSCLC患者中，总体EGFR突变率为55.1%，3年DFS率为61.7%。真实世界中，辅助治疗对于中国可切除NSCLC患者可能不能带来获益。术后病理分期、年龄、手术和切除类型与3年DFS具有统计学相关性。

中国肺腺癌EGFR突变与3年DFS情况（ICAN研究）



该研究入组患者（n=568）年龄≥18岁，病理确诊为肺腺癌，经完全手术切除治疗，并且将表皮生长因子受体（EGFR）突变作为常规检测。收集患者信息包括EGFR突变状态、疾病信息并随访至术后3年的临床结果。其主要终点为EGFR突变状态，次要终点为辅助治疗方案、临床结果（DFS）和复发风险因子。



研究表明，全组3年DFS为58.8%。亚组分析显示，EGFR突变和野生型3年DFS分别为65.6%和56.8%（P=0.0347），差异具有统计学意义。术后病理分期与3年DFS显著相关（P＜0.001）。其中Ⅰ期3年DFS率75.5%，Ⅱ期51.3%，Ⅲ期40.1%，Ⅳ期48.2%。



中国肺腺癌可手术患者EGFR突变率为55.1%，3年DFS率为58.8%。EGFR突变患者3年DFS优于EGFR野生型患者。术后病理分期与3年DFS显著相关，而年龄、吸烟与3年DFS无显著性相关。但本研究也存在局限性：（1）为非干预性、非随机研究；（2）术后病理分期中Ⅰ期占51.2%，未知占13.4%；（3）入组患者复发谱未知。