生殖系统肿瘤用药：氟唑帕利 Fluzoparib
制剂与规格：胶囊：50mg 适应证： 1.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 2.既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。 3.适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
合理用药要点：1.推荐剂量为 150mg/次，每天两次（早晚各一次），口服。患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。针对铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，患者应在含铂化疗结束后的 4～8 周内开始本品治疗。针对晚期卵巢癌一线维持治疗：患者应在含铂化疗结束后的 4～12 周内开始本品治疗。 2.疗程：既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA 突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗以及铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗：患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗：患者在开始接受本品治疗后，可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成 2 年治疗。2 年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据且 CA-125≤正常值上限）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤或 CA-125＞正常值上限，且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以持续治疗超过 2 年。 3. 应整粒吞服。在进餐或空腹时均可服用（推荐进餐后服用）。 4.如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量。 5.患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复之后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1级），才开始本品治疗。在治疗最初的 3 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每 2 周监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。对于心脑血管高危患者，需要加强贫血相关监测，必要时调整剂量。如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断4周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。 6.用药期间常见的各类不良反应（发生率≥10%，按发生率高低排序）为贫血、恶心、白细胞减少症、乏力、血小板减少症、中性粒细胞减少症、腹痛、呕吐、食欲减退、淋巴细胞减少症、血肌酐升高、血脂异常、头晕。大多为 1～2级不良反应，3 级及以上不良反应（发生率≥2%）包括：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和淋巴细胞减少症。多数不良反应通过剂量暂停或纠正治疗均能恢复。 7. 3～4 级不良反应可通过治疗中断来管理。待症状恢复至≤1 级时，重新开始原剂量或减量治疗。 8. 如果需要减量，推荐剂量减至 100mg/次，每天两次，即每天总剂量为 200mg。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至 50mg/次，每天两次，即每天总剂量为 100mg。 9.本品治疗期间应避免使用 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。 前者会加重本品的毒性，如果必须使用需降低本品使用剂量；后者则会显著降低本品疗效。在停止联合使用 CYP3A4 强效 抑制剂且至该药物清除 5～7 个半衰期后，可恢复氟唑帕利 至原给药剂量和频率。如与 CYP3A4 中效抑制剂联合使用时，建议下调氟唑帕利剂量至 50mg。同时避免食用含有 CYP3A4 抑制剂的食物，如西柚（西柚汁）和酸橙（酸橙汁）。 10. 特殊人群用药：轻度肝功能损害患者无需调整剂量，中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确；对于轻度肾功能损害患者无需调整剂量，中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确；尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和疗效；对于＞65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下使用。
卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，包括输卵管癌及原发腹膜癌。上皮性卵巢癌起病隐匿，超过 70% 的患者在就诊时已为疾病晚期，治疗以手术及术后含铂方案的联合化疗为主。虽然多数患者经过初始的治疗可获得临床缓解，但晚期患者的 5 年生存率仍然不足 30%。超过 75% 的晚期患者在完成了标准的初始治疗后仍会出现疾病的复发。研究显示，对于晚期卵巢癌患者，含铂治疗达到完全缓解或部分缓解后不接受任何维持治疗，中位无进展生存期仅 8.2～13.8 个月左右[2]。
氟唑帕利是恒瑞医药研发的一种新型口服 PARP 抑制剂，可特异性杀伤 BRCA 突变的肿瘤细胞。2020 年 12 月，该药在中国获批用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者；2021 年 6 月，该产品又获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
此次氟唑帕利获批的新适应症上市申请是基于 3 期 FZPL-III-302（FZOCUS-1）研究结果。该研究评价了氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼（TKI）对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的有效性和安全性，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授担任主要研究者，中国 54 家中心共同参与。该研究的主要终点为由盲态独立影像评审委员会（BIRC）根据 RECISTv1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。
根据恒瑞医药于今年 3 月在美国妇科肿瘤学会（SGO）年会公布的数据，截至 2023 年 3 月 31 日，对 297 例事件（占预期总事件数的 66.6%）进行预先设定的期中分析，报告了氟唑帕利治疗组对比安慰剂组的结果。氟唑帕利治疗组的中位随访时间为 21 个月，安慰剂组为 20.8 个月。BIRC 根据 RECIST v1.1 评估的氟唑帕利组全人群 PFS 未达到（NR），安慰剂组 PFS 为 11.1 个月，氟唑帕利治疗组全人群 PFS 得到显著改善。
伴有 gBRCA1/2 基因突变亚组中，氟唑帕利治疗组对比安慰剂组的中位 PFS 分别为：NR vs. 14.9 个月；gBRCA1/2 野生型亚组中，氟唑帕利治疗组对比安慰剂组的中位 PFS 为：25.5 个月 vs. 8.4 个月。氟唑帕利组和安慰剂组的中位 OS 均尚未达到，但观察到有利于氟唑帕利组的趋势。安全性方面，在氟唑帕利和安慰剂治疗期间，未发生骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或与治疗相关的死亡事件。
根据研究者得出的结论，无论生物标志物状态如何，与安慰剂相比，氟唑帕利维持治疗显著改善了新诊断晚期卵巢癌患者的 PFS，且安全性可控，未发现新的安全性信号。本研究持续进行中，以进一步评估氟唑帕利联合阿帕替尼的维持治疗疗效。
【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）
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