KRYSTAL-1：Adagrasib治疗经治的KRAS G12C 突变的NSCLC

小龙 · 发表于 2022-8-25 22:29:49

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经治的KRAS G12C 突变的NSCLC Adagrasib 显示临床疗效和安全性

美国Dana–Farber 癌症研究所Jänne 等报告，在经治的 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Adagrasib 有临床疗效，且无新的安全信号。（N Engl J Med. 2022; 387:120-131. DOI: 10.1056/NEJMoa2204619）
KRAS G12C 抑制剂Adagrasib 能不可逆且选择性地与KRAS G12C 结合，并将其锁定在非活性状态。Ⅰ ~ Ⅱ期KRYSTAL1 研究的Ⅰ ~ Ⅰ b 期部分结果显示， Adagrasib 有临床活性，且不良事件可控。为了评估Adagrasib（600 mg bid）在KRAS G12C 突变的NSCLC 患者中的应用，该项登记系统Ⅱ 期队列研究入组含铂化疗或抗PD-1/PD-L1 治疗过的此类患者。主要终点为盲态独立集中监察委员会评估的客观缓解率。次要终点为缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
结果显示，截至2021 年10 月 15 日，共计116 例符合添加的患者接受了治疗，中位随访12.9 个月，98.3% 的患者接受过化疗和免疫治疗两种治疗。112 例基线时有可测量病变的患者可评估， 48 例（42.9%）获得确认的客观缓解。中位缓解持续时间为8.5 个月（95%CI 6.2~13.8 个月），中位无进展生存期为6.5 个月（95%CI 4.7~8.4 个月）。
截至2022 年1 月15 日（中位随访15.6 个月），中位总生存期为12.6 个月（95%CI 9.2~19.2 个月）。在33 例经治的且有稳定中枢神经系统转移的患者中，颅内确认的客观缓解率为33.3%（95%CI 18.0%~51.8%）。
治疗相关的不良事件发生率为 97.4%，1~2 级的发生率为52.6%， ≥ 3 级的发生率为44.8%（包括2 例次5 级事件），治疗相关不良事件所致停药率为6.9%。

2022年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准RAS GTP酶家族抑制剂 adagrasib 用于治疗经FDA批准试验确定患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的成年患者，这些患者先前至少接受了一次全身性治疗。

FDA还批准therascreen KRAS RGQ PCR 试剂盒和Agilent Resolution ctDx FIRST assay用于其辅助诊断，前者用于检测组织标本，后者用于检测血浆标本。如果在血浆标本中没有检测到突变，则应检测肿瘤组织。

FDA的批准是基于adagrasib的多中心、单臂KRYSTAL-1试验结果。研究人员在112例局部晚期或转移性NSCLC和KRASG12C突变患者中评估了adagrasib的疗效，这些患者在铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。受试者每日两次口服600 mg adagrasib，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

研究者报告客观缓解率为43%（95%CI，34%,53%），中位缓解持续时间为8.5个月（95%CI，6.2,13.8）。

至少20%接受adagrasib治疗的患者发生常见不良反应，包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损伤、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。

常见实验室检测异常发生在25%的患者中，包括淋巴细胞减少、天门冬氨酸氨基转氨酶升高、钠降低、血红蛋白减少、肌酐增加、白蛋白减少等。

adagrasib是第二款获批的靶向KRAS突变的药物，第一款为2021年5月获FDA批准的sotorasib (Lumakras)，该批准当时被视为治疗该类患者里程碑式的进展。

2023-03-30
这项单臂研究共计116例患者入组，患者中位治疗线数为两线，独立评审委员会评估的ORR和疾病控制率（DCR）分别为42.9%和79.5%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。

参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/resour ... g12c-mutated-nsclc.
2. Adagrasib (Krazati) Approved for KRAS-Mutated NSCLC - Medscape - Dec 13, 2022.
3. FDA approves adagrasib for certain adults with non-small cell lung cancer-healio-December 13, 2022.

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can · 发表于 2022-11-28 14:12:01