FDA加速批准的肿瘤药物：临床益处和长期随访

FDA有种审批方法叫加速审批，加速审批途径的发展是为了提供一个有希望的药物治疗未满足的医疗需求，更快地进入市场，这是基于对未经验证的替代措施的改变，这些替代措施被认为“合理地可能”预测临床效益。加速批准后，必须进行批准后试验确认患者获益，并将适应症转为常规批准或撤回。这些验证性研究的目的是确定一种新疗法是否能提供临床益处，以及有多少益处。
现在这种获批方式却更多用于肿瘤药物获批。超过1/3的肿瘤药物进行了加速获批，并80%的得到了最终获批。通常的加速获批替代方式为基于影像学和实验室检查的肿瘤缓解率与PFS。
癌症药物加速审批的记录好坏参半。在一项涵盖2008年至2012年的综述中，只有14%的人证明了总体生存率的提高，超过40%的验证性试验使用替代措施来评估疗效，因为肿瘤学中的许多替代方法与生存率相关性很差，即使在验证性试验之后，加速批准药物的临床益处仍然存在很大的不确定性许多验证性试验被推迟，一些产品使用了十多年，却没有证实其临床益处。此外有证据表明，用于确定临床结果的试验与用于评估替代措施的试验的持续时间相似，这就提出了验证性研究是否应该使用替代措施作为主要终点的问题。

大多数获得加速批准的抗癌药物在加速批准后的5年内并没有显示出总体生存期或生活质量的改善。患者应该清楚地了解使用加速审批途径的癌症药物，这些药物最终不会在以患者为中心的临床结果中显示出益处。

专用名词
Accelerated approval 加速批准：一种快速途径，允许根据代理终点的变化批准某些治疗严重疾病的药物，这些药物的医疗需求没有得到满足。
Clinical end point 临床终点：衡量患者感觉、功能或存活时间（例如生活质量、总体生存率）的改善的试验结果。
Confirmatory trial 确认试验：对于获得加速批准的药物，要求药物制造商进行批准后临床试验，测量临床终点，以确认药物的有效性。
indication 适应症：药物在患者身上测试并被美国食品和药物管理局批准使用的具体医疗背景管理（FDA）。在美国，经批准的药物可以由有适当执照的临床医生出于任何原因开具处方——用于所列适应症以外的用途的处方被称为“无标签”使用。
Pivotal trial 关键试验：有时被称为预批准试验，这是任何获得FDA批准的临床试验的通用术语。
Regular approval 常规批准：根据临床终点的变化授予批准。对于获得加速批准的药物，在进行确认试验后进行定期批准。
Surrogate end point 替代终点：结果（例如，扫描或肿瘤标志物血液测试中的肿瘤大小），不测量患者的感受、功能或存活情况，但被认为可以预测临床益处。

中国临床试验和抗癌药物：证据强度是否足够？

参考文献：
JAMA. 2024;331(17):1471-1479. doi:10.1001/jama.2024.2396

多数获加速批准的抗癌药均未通过验证试验
美国布莱根妇女医院、哈佛医学院Cliff和Liu等报告，美国食品和药品管理局（FDA）批准的、大多数加速批准的抗癌药物在5年内都没有显示出对总生存期（OS）或生活质量的显著改善。在2013~2017年获得加速批准的46种癌症药物适应证中，43%在验证性试验中显示出临床疗效。值得注意的是，63%（29种）的抗癌药物在中位时间6.3年后转为获得常规批准，22%被撤回，15%正在进行常规批准。（2024年AACR年会. 摘要号918/1; JAMA. 2024年4月7日在线版）

在这项队列研究中，Cliff等明确了129种抗癌药物—适应证配对样本，这些药物从2013年1月至2023年7月获得了加速批准。他们研究了随访超过5年的、包括46种适应证的加速批准（截至2017年12月获得批准）数据，其中52%为初始申请中的适应证，48%为补充适应证。

结果显示，41%的药物进行了以缓解率为主要终点的批准前关键试验，平均缓解率为50.6%。46%的药物使用了缓解率和缓解持续时间为主要终点，平均缓解率为40.7%，平均中位缓解持续时间为10.1个月。

9%的试验采用无进展生存期为主要终点，在一项加速批准中OS和完全缓解率均为主要终点。

在从2013年到2023年转变为获得常规批准的抗癌药物适应证中，不到一半基于一项或多项关键试验显示改善OS。

在转化为获得常规批准的29种适应证中，69%有临床获益，其中24%显示OS和生活质量均有改善，24%改善了OS但未改善生活质量，21%改善了生活质量但未改善OS。另外31%在验证性试验中没有显示出OS或生活质量的改善。

加速批准目前在肿瘤学中最常见，大约三分之一的抗肿瘤药物批准使用该途径，超过80%的加速批准用于癌症治疗。

从加速批准到验证性试验预计完成，时间跨度从2013年的3.4年增加到2017年的4.5年。对于撤回的适应证，从加速批准到撤回的时间跨度从9.9年减少到3.6年。对29个转换为常规批准的适应证，从加速批准到转换为常规批准的时间跨度从1.6年增加到3.6年。

在2013~2023年获得加速批准并在后期转为常规批准（48种）或撤回（18种）的66种药物适应证接受了分析。在这48种抗癌药物中，18种的加速批准适应证与常规批准适应证相同，18种包括治疗线前移的方案，8种仅扩大了适应证而没有前移治疗线，3种缩小了适应证，1种以另一种方式改变了适应证。

这些向常规批准适应证的转换，大多不依赖于OS数据而依赖于其他终点指标，具体而言，其中40%基于OS转换为常规批准适应证，44%基于无进展生存期，10%基于缓解率和缓解持续时间，4%基于缓解率，2%尽管验证性试验呈阴性但仍转换为常规批准适应证。

Cliff等表示：FDA应确保制造商进行验证性试验，以有力地评估有临床意义的终点；医生在为患者提供新疗法时，应考虑并与患者沟通临床获益中的不确定性。这项研究有几个局限性，包括只研究了验证性试验数据来评估癌症适应证加速批准的临床益处，以及在同一试验人群中进行的后续或更大规模的试验以提供临床益处的证据。此外，7种药物仍在等待验证性试验结果，这些药物最终可能显示出临床疗效。

俄勒冈健康与科学大学Kummar表示：作为一名执业的肿瘤科医生，她欢迎患者可以通过加速批准程序更快地获得新疗法，但“一旦这样做了，就很难进行验证性试验，因为患者不会接受其他治疗，而且也会因为肿瘤科医生的犹豫不决而难以被随机分配到其他治疗。

美国布莱格妇女医院和哈佛医学院Tibau等报告，美国最近批准的分子靶向抗癌药中，仅有不到1/3的药物在批准时显示出实质性的临床益处。（JAMA Oncol. 2024年4月4日在线版）

靶向基因组的抗癌药物的批准，其支持证据的强度和质量各不相同。一个重要原因是，越来越多的抗癌药物批准基于替代终点，如无病生存期和无进展生存期，而不是临床终点，如总生存期或生活质量。美国食品药品监督管理局（FDA）还批准了基于Ⅰ期试验或单臂试验的靶向基因组的抗癌药物。考虑到这些不太严格的批准参考因素，此类批准背后的靶点指标和替代指标的有效性和价值是不确定的。

为了评估分子靶点的有效性以及2015~2022年在美国获批的靶向基因组的抗癌药物的临床益处，该项研究纳入关键试验的结果，使用欧洲肿瘤学会（ESMO）分子靶点临床可成药性量表（ESCAT）评估了支持分子靶向性治疗的证据强度，并使用ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）评估了临床获益。

结果显示，该分析集中在50种分子靶向抗癌药物上，涵盖84种适应证。其中，45种（54%）适应证仅基于Ⅰ期或Ⅱ期关键试验的结果就获得了批准，45种（54%）适应证由单臂关键试验结果支撑获批，其余39种（46%）适应证由随机试验结果支撑获批，48种（57%）适应证基于亚组分析结果获得批准。

在84种适应证中，超过一半（55%）支撑获批的关键试验使用总缓解率作为主要终点，31%使用无进展生存期，6%使用无疾病生存期。只有7种适应证（8%）得到关键试验的支持，表明总生存期有所改善。

在84项试验中，有24项（29%）达到了ESMO-MCBS临床获益阈值。总体而言，当综合所有评级时，84种适应证中只有24种（29%）被认为采用了基于基因组的高效的抗癌治疗。

研究者认为：应用ESMO-MCBS和ESCAT价值框架，可以帮助支付者、政府和患者个人“优先考虑高价值分子靶向疗法的可用性”。

该研究的局限性为，仅评估了受支持的监管批准的试验，不包括批准后临床研究的结果，这可能导致ESMO-MCBS评级和ESCAT证据水平随时间而发生变化。

英国伦敦政治经济学院卫生政策系Forrest 等报告，许多美国食品药品监督管理局（FDA）以快速审批途径批准的抗癌药物并不能给患者带来任何生存益处。患者个体对抗癌药物提供生存益处的确定性表现出了强烈的偏好。一些个体也有更强的意愿来等待更大的确定性，而不是仅凭转移环境下的生存益处选用新药。（LancetOncol.2024 年11 月18 日在线版）
癌症患者在多大程度上愿意更快地获取临床效益不确定的抗癌新药，尚不清楚。为了检验癌症患者对新药可及性相对疗效确定性的选择性偏好，并了解影响这些偏好的因素，该项研究通过在线调查研究平台Cint 招募了全美范围内具有代表性的老年人样本。
受访者必须自我报告一些癌症经历——即他们自己、一位密友或家庭成员，以前或目前被诊断患有癌症。在研究中，受访者在两种癌症药物之间进行选择，同时考虑5 个归因因素：功能状态、预期寿命、新药生存益处的确定性、药物对替代终点的影响，以及FDA 批准上市时间的延迟。第一个主要终点是生存获益的确定性和等待时间对受访者的相对重要性。第二个主要终点是等待生存获益更大确定性的意愿，包括根据癌症经历、年龄、教育状况、种族/ 民族、收入情况进行的亚组分析。次要终点是对确定性和等待时间的敏感性变化，取决于药物对替代终点、受访者功能状态和预期寿命的影响。
结果显示，2023 年7 月7 日至7 月20 日，998 例符合条件的受访者完成了调查。最终分析包括461 例（53%）男性、406 例（47%）女性和3 例（<1%）其他性别的受访者。
受访者强烈倾向于生存获益确定性高的新药（系数为2.61，95%CI 2.23~2.99）， 强烈反对FDA 批准上市时间延迟1 年（ 系数为-1.04，95%CI -1.31~-0.77）。若新药提供生存益处的确定性非常低（没有证据提示替代终点与总生存相关），受访者将愿意等待长达21.68 个月（95%CI17.61~25.74 个月），以获得生存益处确定性更高的药物（有力证据）。
药物对替代终点的影响对药物选择没有显著影响（系数为0.02，95%CI -0.21~0.25）。老年（≥ 55岁）、非白人、低收入（<40000美元/ 年）和预期寿命最短的受访者对等待时间最敏感。
意大利欧洲肿瘤研究所Trapani 等表示：癌症医疗正处于一个关键时刻，必须在快速药物批准的紧迫性与以患者为中心的持续获益的需求之间进行平衡。Forrest 等的工作强调了加速药物审批的更广泛影响，特别是在缺乏全面金融风险保护和公共融资机制来提供公平癌症医疗的卫生系统时，如美国的情况。在这种情况下，匆忙批准未证实益处的新药不仅会使医疗保险投保不足的患者及其家庭承受不必要的经济负担和痛苦，还会使投保的个人承担高昂的自付费用。
此外，使患者暴露于临床益处极小或无临床益处的抗癌新治疗时还面临伦理难题。

现如今，新药获批，我们想要快，我们更想要好，我们想要又快又好能不能实现？怎么实现？靠不靠谱？在本月JAMA杂志上发表了一篇有意思的文章Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval，里面的内容我做些梳理和摘录，供大家参考。



加速审批的历史和在肿瘤药物的应用

我们知道FDA有种审批方法叫加速审批，其源于在20世纪80年代，艾滋病开始流行，加速审批途径的发展是为了提供一个有希望的药物治疗未满足的医疗需求，更快地进入市场，这是基于对未经验证的替代措施的改变，这些替代措施被认为“合理地可能”预测临床效益。加速批准后，必须进行批准后试验确认患者获益，并将适应症转为常规批准或撤回。这些验证性研究的目的是确定一种新疗法是否能提供临床益处，以及有多少益处。

即便开始于艾滋病治疗，现在这种获批方式却更多用于肿瘤药物获批。超过1/3的肿瘤药物进行了加速获批，并80%的得到了最终获批。通常的加速获批替代方式为基于影像学和实验室检查的肿瘤缓解率与PFS。

癌症药物加速审批的记录好坏参半。在一项涵盖2008年至2012年的综述中，只有14%的人证明了总体生存率的提高，超过40%的验证性试验使用替代措施来评估疗效，因为肿瘤学中的许多替代方法与生存率相关性很差，即使在验证性试验之后，加速批准药物的临床益处仍然存在很大的不确定性许多验证性试验被推迟，一些产品使用了十多年，却没有证实其临床益处。此外有证据表明，用于确定临床结果的试验与用于评估替代措施的试验的持续时间相似，这就提出了验证性研究是否应该使用替代措施作为主要终点的问题。

最近一组获得加速批准的抗癌药物进行了分析，以确定临床效益，并评估FDA将适应症转换为常规批准的决定。


肿瘤药物加速获批关键问题是什么

问题：肿瘤治疗药物的临床效益是什么？加速批准，在什么基础上转换为常规批准？

发现：在2013年至2017年批准的癌症药物联合研究中，41%（19/46）在超过5年的随访后，在确认试验中没有改善总体生存率或生活质量，另有15%（7/46）尚未获得结果。在转换为常规批准的药物中，60%（29/48）的转换依赖于替代方法。

意义：这意味着，尽管加速批准有益，但一些肿瘤药物最终不会在延长患者生命或提高其生活质量方面表现出益处

随访后的发现喜悦参半

根据随访时间，肿瘤药物获得加速批准和监管结果如下



从2013年到2023年，共129个肿瘤药物适应症的加速批准。在加速批准之后，通常在1-2年内转换为常规批准，撤销通常在1到5年内发生，而在数据库锁定时正在进行的批准最常见的是3到4年。
首先分析了46个适应症随访至少5年。其中维持原适应症24例(52%)，补充指征22例(48%)。在这46个适应症中，29个(63%)转化为常规批准，10个(22%)撤回，7个(15%)仍然没有明确的结果。而83个随访小于5年的有19项常规获批，56项在等待结果，另有8项进行了撤回。这些情况在初始适应症获批与新增适应症情况一致。
而在加速获批的关键研究和进行常规获批需要的临床试验数据对比如下表：
总体说来，46对药物适应症对中的26对（57%）在至少5年的随访后未能获得临床益处。
具体获批的肿瘤药物及随访时长
肿瘤药物从2013年1月到2017年5月获得加速批准细节一览，这些药物随访已经大于5年。我们可以看到从实体瘤到血液肿瘤，从靶向药物到免疫治疗药物：

自2017年以来，肿瘤药物获得加速批准一览，这些药物随访时间尚不足5年。

大多数获得加速批准的抗癌药物在加速批准后的5年内并没有显示出总体生存期或生活质量的改善。患者应该清楚地了解使用加速审批途径的癌症药物，这些药物最终不会在以患者为中心的临床结果中显示出益处。
老王点评：期待更大比例能转化为常规获批的药物，少走弯路，好药先用，明确获益药物先用，尤其细分人群。患者为先。
一些批准专用名词
Accelerated approval 加速批准：一种快速途径，允许根据代理终点的变化批准某些治疗严重疾病的药物，这些药物的医疗需求没有得到满足。

Clinical end point 临床终点：衡量患者感觉、功能或存活时间（例如生活质量、总体生存率）的改善的试验结果。

Confirmatory trial 确认试验：对于获得加速批准的药物，要求药物制造商进行批准后临床试验，测量临床终点，以确认药物的有效性。

indication 适应症：药物在患者身上测试并被美国食品和药物管理局批准使用的具体医疗背景管理（FDA）。在美国，经批准的药物可以由有适当执照的临床医生出于任何原因开具处方——用于所列适应症以外的用途的处方被称为“无标签”使用。

Pivotal trial 关键试验：有时被称为预批准试验，这是任何获得FDA批准的临床试验的通用术语。

Regular approval 常规批准：根据临床终点的变化授予批准。对于获得加速批准的药物，在进行确认试验后进行定期批准。

Surrogate end point 替代终点：结果（例如，扫描或肿瘤标志物血液测试中的肿瘤大小），不测量患者的感受、功能或存活情况，但被认为可以预测临床益处。
ref: JAMA. 2024;331(17):1471-1479. doi:10.1001/jama.2024.2396