格索雷塞（Garsorasib，D-1553）：KRAS G12C抑制剂

制剂与规格：薄膜衣片：0.2g

适应证：本品适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRASG12C 突变型的晚期 NSCLC成人患者。（附条件获批）

合理用药要点：

1.使用本品治疗前必须明确有经批准的检测方法检测到 KRAS G12C 突变阳性。

2.推荐起始剂量为 600mg（0.2g×3 片），每日两次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议每日相同时段空腹或餐后服用本品。需完整吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开药片。用药期间如出现漏服，如果超过预期给药时间 4 小时，则不再补服，按常规计划时间和剂量继续后续用药。如服药后出现呕吐，请勿再服用一剂，按常规计划时间和剂量继续后续用药。

3.最常见不良反应：肝功能检查异常、恶心或呕吐、腹泻、间质性肺病/非感染性肺炎等。

4. 剂量调整原则：表17 提供了格索雷塞发生不良反应推荐的剂量降低剂量调整方法；表 18 提供了针对不良反应的推荐剂量调整。医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。

表 17 格索雷塞剂量调整建议

剂量降低	剂量
起始剂量	600mg 每日两次（BID）
剂量水平-1（第一次减量）	600mg 每日一次（QD）
剂量水平-2（第二次减量）	400mg 每日一次（QD）

表 18 格索雷塞不良反应导致治疗调整的建议

不良反应	严重程度	剂量调整
肝功能检查异常	2 级的AST 或ALT 升高同时伴有症状   或者   3/4 级的 AST 或 ALT 升高	暂停用药直至恢复至≤1 级或基线水平；   恢复用药后，降低一个剂量水平继续治疗。
	AST 或 ALT＞3×ULN 同时伴有总胆红素＞2×ULN，并排除可以明确解释肝脏损伤的其他因素	永久停药。
恶心或呕吐（经过对症支持治疗，包括止吐治疗）	3 级或 4 级	暂停用药直至恢复至≤1 级或基线水平；   恢复用药后，降低一个剂量水平继续治疗。
腹泻（经过对症支持治疗，包括止泻治疗）	3 级或 4 级	暂停用药直至恢复至≤1 级或基线水平；   恢复用药后，降低一个剂量水平继续治疗。
间质性肺病/非感染性肺炎	任一级别	如出现疑似间质性肺病/非感染性肺炎，暂停用药； 如确诊为间质性肺病，永久停药。
其他不良反应	3 级或 4 级	暂停用药直至恢复至≤1 级或基线水平；   恢复用药后，降低一个剂量水平继续治疗。

5.特殊人群用药：轻度肝功能不全患者无需调整起始剂量；轻、中度肾功能不全患者无需剂量调整，重度肾功能不全患者谨慎服用，并严密监测其肾功能；老年用药：年龄≥ 65 岁患者无需调整剂量。

6.药物相互作用：避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂/诱导剂。

格索雷塞的获批基于一项II期D1553-102 研究纳入了来自中国 43 家医院的KRAS G12C突变 NSCLC 成人患者，旨在评估格索雷塞单药治疗 KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。中位随访12.3个月时，ORR为 52.0%，DCR为88.6%，mPFS为9.1个月（95%CI：5.6-10.3），mOS为 14.1个月（95%CI：11.5-17.3）。


格索雷塞（Garsorasib，D-1553，安方宁）

用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

格索雷塞可通过共价结合不可逆地抑制KRAS G12C，使之处于无活性的GDP结合状态。

一项单臂、多中心I/II期研究结果显示，格索雷塞在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。据益方生物公告，截至2022年9月12日，在接受治疗的79例患者中，75名患者（94.9%）报告了与治疗相关的不良事件，其中30名患者出现了3级或4级事件（38.0%）。大多数的不良事件是可以控制的，患者对研究治疗的耐受性良好。安全性临床疗效在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。

益方生物与正大天晴合作开发

D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non- Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results

（Journal of Thoracic Oncology；IF: 20.121）

Li Z, Song Z, Zhao Y, Wang P, Jiang L, Gong Y, Zhou J, Jian H, Dong X, Zhuang W, Cang S, Yang N, Fang J, Shi J, Lu J, Ma R, Wu P, Zhang Y, Song M, Xu C-W, Shi Z, Zhang L, Wang Y, Wang X, Zhang Y, Lu S

CORRESPONDENCE TO: shunlu@sjtu.edu.cn
Introduction 背景
D-1553 (garsorasib) is a potent and selective oral KRASG12C inhibitor. We report results from a phase I dose-escalation/dose-expansion study of D-1553 in patients with KRAS G12C- mutated NSCLC in multiple sites of China.

D-1553（garsorasib）是一种强效和选择性的口服KRAS G12C抑制剂。我们报告了D-1553在中国多个地区对KRAS G12C突变的NSCLC患者进行的I期剂量递增/剂量扩大研究的结果。

Methods 方法
Patients with KRAS G12C-mutated NSCLC were administrated D-1553 600 mg orally once daily, 800 mg once daily, 1200 mg once daily, 400 mg twice a day, or 600 mg twice a day in dose escalation. In dose expansion, all patients received 600 mg twice a day. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of D-1553 were evaluated.

KRAS G12C突变的NSCLC患者被给予D-1553 600毫克口服，每天一次，800毫克，每天一次，1200毫克，每天两次，400毫克或600毫克，每天两次的剂量扩大。在剂量扩大中，所有患者都接受600毫克，每天两次。对D-1553的安全性、药代动力学和疗效进行了评估。

Results 结果
Among a total of 79 treated patients, 75 patients (94.9%) reported treatment-related adverse events with 30 patients experiencing grade 3 or 4 events (38.0%). Most of the adverse events were manageable and the patients tolerated the study treatment well. Among 74 patients evaluable for efficacy analysis, 30 patients had partial response (PR) and 38 had stable disease (SD) with a confirmed ORR and DCR of 40.5% and 91.9%, respectively. The median PFS was 8.2 months, and the median DOR was 7.1 months. Among 62 patients evaluable for response at the recommended phase 2 dose (RP2D), PR occurred in 24 patients (ORR, 38.7%) and SD in 32 patients (DCR, 90.3%). The median PFS and DOR were 7.6 months and 6.9 months, respectively. In patients with brain metastasis, ORR and DCR were 17% and 100%, respectively.

在总共79名接受治疗的患者中，75名患者（94.9%）报告了与治疗相关的不良事件，其中30名患者出现了3级或4级事件（38.0%）。大多数的不良事件是可以控制的，患者对研究治疗的耐受性良好。在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。

Conclusion 结论
D-1553 represents a promising therapeutic option for patients with KRAS G12C-mutated NSCLC with a well-tolerated safety profile and encouraging anti-tumor activity.

D-1553对KRAS G12C突变的NSCLC患者来说是一种很有希望的治疗选择，其安全状况良好，有一定的抗肿瘤活性。