ACROSS2：奥希替尼联合化疗治疗伴抑癌基因（TSG：TP53、RB1、PTEN）突变的EGFR阳性NSCLC

ACROSS2是首个针对携带EGFR敏感突变且合并抑癌基因（TSG）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，开展的第三代EGFR-TKI奥希替尼（Aumolertinib）联合卡铂+培美曲塞，对比奥希替尼单药的前瞻性、多中心、随机开放标签Ⅲ期临床研究，发表于《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（2026），为这类分子特征明确的肺癌患者提供了首个基因型指导的强化治疗证据。

一、研究背景与研究动机

1. 临床现状：EGFR突变是亚洲肺腺癌最常见致癌驱动因素（40%-60%），第三代EGFR-TKI是其标准一线治疗，但合并TSG突变（如TP53、RB1、PTEN） 会显著降低TKI疗效，导致无进展生存期（PFS）缩短，其中TP53是最常见共突变（55%-65%）。
2. 现有证据缺口：FLAURA2等研究证实EGFR-TKI联合化疗可改善未筛选的EGFR突变患者预后，但未明确仅针对TSG共突变亚组的获益情况；奥希替尼联合化疗的AENEAS2研究也未报道共突变患者结局。
3. 研究目的：验证奥希替尼联合卡铂+培美曲塞，是否能克服TSG共突变对EGFR-TKI的不良预后影响，明确该联合方案对这类患者的疗效、安全性及适用亚组。

二、研究设计核心信息

1. 研究对象（入组标准）

- 18-75岁，经组织/细胞学证实的局部晚期（ⅢB）或转移性（Ⅳ）NSCLC，EGFR敏感突变（19外显子缺失/L858R）+至少1个预设TSG突变（经NGS证实，包括TP53、RB1、APC、PTEN等）；
- 未接受过晚期疾病系统治疗，ECOG评分0-1，有可测量病灶（RECIST 1.1）；
- 无症状中枢神经系统（CNS）转移患者可入组，且未接受过脑部放疗。
- 排除标准：既往接受过EGFR-TKI或转移性疾病系统治疗、有临床显著合并症、其他活动性恶性肿瘤等。

2. 分组与治疗方案

采用1:1随机分组，中央交互式网络系统分配，按EGFR突变亚型（19del/L858R） 和基线脑转移状态分层：

- 联合治疗组（n=62）：奥希替尼 + 卡铂 + 培美曲塞，后续培美曲塞维持；
- 单药组（n=64）：奥希替尼单药。

3. 主要研究终点与次要终点

- 主要终点：研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）；
- 次要终点：总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、脑转移发生率等；
- 探索性分析：EGFR突变等位基因比例与疗效的关系、特定TSG共突变（如TP53不同外显子突变）对结局的影响。

4. 样本量与统计方法

- 计划入组120例，实际入组126例，检验效能80%，双侧α=0.05；
- 采用分层log-rank检验比较PFS，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）；
- 意向治疗人群（ITT）为所有随机患者，全分析集（FAS）为至少接受1剂研究药物的患者。

三、基线患者特征

入组患者基线特征在两组间均衡可比，核心特征如下：

1. 中位年龄56.5岁，女性占61.9%，非吸烟人群占75.4%，肺腺癌占97.6%，Ⅳ期患者占97.6%；
2. EGFR突变亚型：19外显子缺失49.2%，L858R 50.8%，基线脑转移患者占36.5%；
3. TSG突变以TP53为主：87.3%（110/126）的患者携带TP53突变，其中69.0%仅TP53突变，18.3%合并至少1个其他TSG突变；
4. ECOG评分：0分44.4%，1分55.6%。

四、核心研究结果

1. 生存获益：联合治疗显著延长PFS，TP53突变亚组获益明确

中位随访25.3个月，联合治疗组mPFS显著优于单药组（19.78个月 vs 16.53个月，分层HR=0.58，95%CI:0.34-0.97，P=0.0376），疾病进展或死亡风险降低42%。

- 里程碑PFS率：12个月（78.7% vs 65.3%）、18个月（67.2% vs 40.8%）、24个月（41.0% vs 29.9%），联合治疗均显著更高；
- TP53突变亚组：mPFS为18.69个月 vs 16.30个月（HR=0.55，95%CI:0.32-0.95），获益显著；非TP53突变亚组无明显获益（HR=0.24，95%CI:0.04-2.52）；
- 仅TP53突变亚组：mPFS 19.78个月 vs 15.51个月（HR=0.50，95%CI:0.26-0.95），获益最显著；TP53+其他TSG共突变亚组无获益（HR=0.86，95%CI:0.29-2.53）；
- TP53+RB1共突变亚组：无PFS获益，提示该亚组可能对联合化疗不敏感；
- 亚组一致性：女性、<65岁、非吸烟、无基线脑转移、ECOG 0分等亚组，联合治疗的PFS获益与总人群一致。
- OS数据：尚未成熟（事件率仅4%），需长期随访进一步验证。

2. 肿瘤缓解：缓解持续时间更长，短期疗效相当

在全分析集（FAS）中，两组短期疗效指标（ORR/DCR）无显著差异，但联合治疗的缓解持续时间（DoR）更长，提示联合方案能带来更持久的肿瘤控制：

- 客观缓解率（ORR）：72.2% vs 67.2%（均无完全缓解CR）；
- 疾病控制率（DCR）：92.6% vs 98.3%；
- 中位缓解持续时间（mDoR）：17.28个月 vs 14.92个月。

3. 安全性：联合治疗毒性可控，无新安全信号

联合治疗的毒性与已知的EGFR-TKI+铂类+培美曲塞方案一致，3级及以上不良事件（AE）发生率略高，但无药物相关死亡，毒性可管理：

1. 全级别治疗相关AE：联合组90.7% vs 单药组75.0%；
2. 3级及以上AE：联合组25.9% vs 单药组17.2%，主要为化疗相关血液学毒性（贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少）；
3. 最常见≥20%的AE：联合组为贫血（55.6%）、白细胞减少（50.0%）、AST升高（50.0%），单药组为CK升高（42.2%）、皮疹（17.2%）；
4. 治疗中断/剂量调整：联合组因AE停药率11.1%，单药组3.1%；联合组剂量调整主要针对化疗（卡铂/培美曲塞），无患者需调整奥希替尼剂量；
5. 未观察到有临床意义的QT间期延长、间质性肺病（ILD）或血管事件，无新安全信号。

五、关键亚组探索分析

1. TP53外显子突变：DNA结合域突变（外显子5-7）患者从联合治疗中获益更显著，其中外显子6突变获益最明显（mPFS 20.96 vs 12.48个月，HR=0.13）；
2. TP53功能分类：显性负性效应和功能缺失突变亚组，联合治疗均有PFS获益趋势；
3. 脑转移亚组：虽非预设终点，但联合治疗组新发脑转移率更低（9.7% vs 12.5%），中枢神经系统PFS有获益趋势；
4. EGFR突变亚型：19del和L858R亚组均有数值上的PFS获益，虽未达统计学显著，但趋势一致。

六、研究讨论与核心结论

1. 核心临床意义

- ACROSS2是首个证实奥希替尼联合卡铂+培美曲塞，对EGFR敏感突变+TSG共突变晚期NSCLC患者有显著PFS获益的前瞻性Ⅲ期研究，为这类“TKI疗效不佳”的分子亚组提供了基因型指导的强化治疗方案；
- 明确了TP53突变（尤其是仅TP53突变） 是该联合方案的优势获益人群，而TP53+RB1共突变亚组无获益，为临床精准筛选患者提供了依据；
- 联合方案的PFS获益源于更持久的肿瘤缓解，而非短期缓解率的提升，且化疗相关毒性可控，未增加严重不良事件风险。

2. 与既往研究的对比

- FLAURA2：纳入未筛选的EGFR突变患者，联合化疗获益但未分析TSG亚组；ACROSS2则精准筛选TSG共突变人群，更具针对性，且TP53亚组获益更明确；
- MARIPOSA：Amivantamab+Lazertinib联合方案在TP53突变亚组降低35%进展风险，ACROSS2的奥希替尼+化疗则降低45%，获益幅度相当，为临床提供了另一选择；
- AENEAS2：仅证实奥希替尼联合化疗的整体获益，ACROSS2进一步明确了TSG共突变这一关键获益亚组，填补了分子分层证据缺口。

3. 作用机制推测

TSG突变（如TP53）会破坏基因组稳定性、细胞周期调控和凋亡，导致肿瘤克隆异质性增加，易产生EGFR-TKI耐药；而化疗可通过细胞毒性作用，同时杀伤EGFR依赖和非依赖的肿瘤克隆，延缓耐药发生，与奥希替尼产生协同作用。

4. 研究局限性

1. 入组患者均为中国亚裔，结果外推至其他种族人群需谨慎（但亚裔与非亚裔EGFR突变患者的共突变发生率相近）；
2. OS数据尚未成熟，需长期随访验证联合治疗的总生存获益；
3. 开放标签设计，影像学评估由研究者完成，非独立中心评审，可能存在偏倚；
4. 未探索循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测与疗效的关系。

七、临床实践指导价值

1. 精准筛选获益人群：对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，初诊时需行多基因NGS检测，明确是否合并TSG突变（尤其是TP53）；仅TP53突变患者优先推荐奥希替尼联合卡铂+培美曲塞一线治疗，TP53+RB1共突变患者则不推荐该联合方案；
2. 毒性管理：联合治疗的主要毒性为化疗相关血液学毒性，可通过剂量调整、支持治疗（如升白、输血）管理，无需调整奥希替尼剂量，患者耐受性良好；
3. 脑转移患者：虽无预设CNS终点，但联合治疗可降低新发脑转移率，无症状基线脑转移的TSG共突变患者可考虑该联合方案；
4. 治疗策略优化：避免对所有EGFR突变患者盲目使用TKI+化疗，通过基因组分层减少不必要的化疗暴露，实现“精准强化”。

八、研究展望

1. 继续长期随访，验证联合治疗的总生存（OS）获益，明确其是否能成为这类患者的标准一线治疗；
2. 探索TP53突变的不同类型（如外显子、功能状态） 作为疗效预测标志物的价值，进一步细化分层；
3. 开展前瞻性研究，验证该联合方案在CNS转移亚组的疗效，明确其对脑转移的控制作用；
4. 探索ctDNA动态监测在该人群中的应用，指导治疗时机和方案调整；
5. 在欧美人群中开展验证研究，扩大结果的外推性。

总结：ACROSS2研究为EGFR敏感突变且合并TSG（主要为TP53）突变的晚期NSCLC患者，确立了奥希替尼联合卡铂+培美曲塞的精准一线治疗方案，证实了基因型指导下的化疗强化策略的可行性和有效性，为肺癌的精准治疗提供了新的循证医学证据。

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