TOP：EGFR和TP53同时突变晚期非小细胞肺癌奥希替尼单药 vs 联合化疗

TOP：EGFR和TP53同时突变晚期非小细胞肺癌奥希替尼单药 vs 联合化疗
Osimertinib Monotherapy or Combination With Chemotherapy for Advanced NSCLC Concurrent EGFR and TP53 Mutations (TOP)
与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗用于EGFR/TP53 共突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗可显著延长中位 PFS（34.0 个月 vs. 15.6 个月，HR 0.44；95% CI 0.32-0.61；p<0.001）。

TP53 共突变为EGFR 突变 NSCLC 患者的独立不良预后因素。
在 EGFR突变 NSCLC 中，TP53共突变发生率可达55%~65%，是最常见的共突变类型之一[2]。
作为经典抑癌基因，TP53突变不仅参与肿瘤发生发展，还与基因组不稳定性增加、肿瘤异质性增强及肿瘤微环境改变密切相关。在EGFR 突变NSCLC 中，这种共突变状态会进一步推动肿瘤进展，并介导EGFR-TKI 耐药的发生[2,3]。多项研究已证实，TP53 共突变与 EGFR-TKI 治疗效果不佳相关。一项纳入 29 项 研究的 Meta 分析显示，相较于 TP53 野生型患者，EGFR/TP53共突变患者接受 EGFR-TKI治疗的PFS（HR 1.67）与总生存期（OS HR 1.89）均更短[4]。

对于EGFR/TP53共突变这一高危人群，单一靶向治疗策略局限性逐渐显现，难以满足长期疾病控制的需求。

奥希替尼联合化疗的协同机制为突破这一瓶颈提供了理论基础：前者精准抑制EGFR 突变肿瘤细胞，后者实现广谱细胞杀伤，两者协同可更有效抑制肿瘤生长、延缓耐药发生并降低复发风险。这一策略在III期FLAURA2研究中已得到验证，其结果显示，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC 人群，可将中位PFS显著延长至29.4个月，中位 OS 更是达到突破性的 47.8 个月[5,6]。

针对EGFR/TP53 共突变这一高危人群，联合治疗能否带来更多获益。TOP研究回答这一关键临床问题。

TOP 是一项随机、多中心III期试验，纳入既往未经治疗的晚期非鳞状NSCLC 成人患者，要求携带 EGFR 外显子 19 缺失（Ex19del）或 L858R 突变，并伴 TP53 共突变。患者按 1:1 随机分配奥希替尼联合化疗组（奥希替尼80 mg QD + 培美曲塞 500 mg/m2+ 卡铂 AUC5，Q3W，共 4 个周期；随后给予奥希替尼 80 mg QD + 培美曲塞 500 mg/m² Q3W 维持治疗）或奥希替尼单药组（奥希替尼80 mg QD），治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。分层因素包括：WHO 体能状态（PS）（0/1）、脑转移情况（有/无）及突变类型（Ex19del/L858R）。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性及OS。数据截止日期为2025年11月11日。

研究共纳入294 例患者（联合治疗组146例，单药组148例），两组基线特征均衡，其中中枢神经系统（CNS）转移患者占比接近50%，L858R突变患者占比约45%。
PFS倍增：联合治疗组的中位PFS达到了34.0个月，较单药组的15.6 个月延长了一倍以上，疾病进展或死亡风险显著降低56%（HR 0.44，95%CI 0.32-0.61；p<0.001；成熟度59%）。这一获益在各预设亚组中高度一致，包括传统预后较差的 L858R 突变及伴中枢神经系统（CNS）转移的患者。
缓解深度与持续时间大幅提升：联合方案不仅实现了更高的客观缓解率（82.9% vs. 72.0%），更在DoR上表现出明显优势，中位DoR 达到 32.7 个月，是单药组 15.3 个月的两倍多。
OS 获益趋势初现：尽管 OS 数据尚未成熟，但已观察到明确的获益趋势（HR 0.57，95%CI 0.37-0.87）。
安全性可控：联合治疗组和单药组 ≥ 3 级全因治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为 62.4% 和 14.9%；未发现新的安全信号。

在 FLAURA2 研究的基础上，本研究证实在EGFR/TP53共突变晚期 NSCLC 中，奥希替尼联合化疗 PFS 显著优于奥希替尼单药，应该成为该人群的首选。

Study Details | NCT04695925 | Osimertinib Monotherapy or Combination With Chemotherapy for Advanced NSCLC Concurrent EGFR and TP53 Mutations | ClinicalTrials.gov
NCT04695925

参考文献

• Yang Y, et al. 2O Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). 2026 ELCC. 2O.
• 王蓉,潘思思,宋霞.晚期非小细胞肺癌EGFR-TP53共突变的研究进展.中国肺癌杂志,2022,25(03):174-182.
• Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
• Planchard D, Jänne PA, Kobayashi K, et al. First-line Osimertinib + Chemotherapy Versus Osimertinib Monotherapy in EGFRm Advanced NSCLC: FLAURA2 Final Overall Survival. 2025 WCLC. PL02.06