吴一龙教授团队最新发表的综述：非小细胞肺癌中值得关注的五大临床试验

尽管靶向治疗与免疫治疗不断进步，非小细胞肺癌（NSCLC）仍未被当作慢性病来管理。循环肿瘤 DNA（ctDNA）/ 分子残留病灶（MRD）指导下的适应性治疗，以及包括 KRAS G12D 抑制剂、滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）抗体药物偶联物（ADC）、PD-1 / 血管内皮生长因子（VEGF）双特异性抗体在内的新型药物不断涌现，正推动这一目标逐步实现。五项相关临床试验有望重塑临床实践、推进精准治疗，让这一愿景更近一步。
引言
非小细胞肺癌的治疗正朝着精准医学方向发展。靶向治疗与免疫治疗的问世，显著延长了晚期 NSCLC 的中位无进展生存期（PFS），并重新定义了各疾病分期的治疗格局，从而改善了部分患者的预后。然而，仍存在诸多挑战。当前治疗模式在个体化治疗方面精准度不足，导致部分患者承受不必要的毒性，而另一部分患者则治疗不足。此外，靶向治疗与免疫治疗的耐药不可避免。


为应对这些挑战，NSCLC 治疗正出现两大主流趋势：

• ctDNA/MRD 监测可实现适应性治疗，动态调整治疗强度，在保证疗效充足的同时避免不必要的毒性。
• 新型药物快速研发，包括 KRAS G12D 抑制剂、TROP2‑ADC、PD‑1/VEGF 双特异性抗体，不断拓展可用药靶点，为 NSCLC 提供更多治疗选择。
  
  

图1. ctDNA/ MRD 指导的适应性治疗及 NSCLC 新型治疗策略的研发

(A) 该方法试验（NCT04841811）旨在评估基于 MRD 指导的适应性治疗策略，用于不可切除的3期 EGFR 突变 NSCLC 。该策略包括采用 EGFR - TKI 进行诱导治疗、MDT指导的局部治疗以及基于 MRD 的治疗剂量递减。

(B) CTONG2201试验（NCT05457049）研究了对于术后MRD阴性的1B–3A期 NSCLC 患者省略辅助治疗的可行性。

(C) RMC-9805（NCT06040541）是一种KRAS G12D抑制剂，通过三联复合机制靶向活性RAS，已显示出良好的早期疗效和安全性。

(D) TROP2-ADC临床试验（NCT06448312）旨在评估TROP2-ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用，作为局部晚期或转移性 NSCLC（PD-L1≥1%）患者的一线治疗策略。

(E) HARMONi-3试验（NCT05899608）比较了依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗在一线治疗中的疗效，旨在改善患者预后，特别是肺鳞状细胞癌患者的预后。

表1.五大关键研究汇总

本文重点介绍五项即将公布结果的关键临床试验，这些研究有望指导临床实践，推动 NSCLC 向更精准的慢性病管理模式迈进。

适应性治疗：ctDNA/MRD 指导的个体化降级策略
越来越多证据表明，手术或放疗后可检测到 ctDNA/MRD 与更高复发风险密切相关；而长期持续未检测到 ctDNA/MRD 则提示预后良好。值得注意的是，ctDNA/MRD 可比传统影像学更早提示疾病进展。因此，ctDNA/MRD 已成为指导治疗升阶或降阶的极具潜力的生物标志物。
APPROACH：不可切除 Ⅲ 期 EGFR 突变 NSCLC 的降级治疗
基于 LAURA 研究，同步放化疗后未进展的不可切除 Ⅲ 期表皮生长因子受体（EGFR）突变 NSCLC，奥希替尼巩固治疗已成为标准方案。然而，部分患者在同步放化疗期间或之后出现进展。在接受奥希替尼巩固治疗的患者中，早期进展仍是重要问题，而长期治疗还会带来不良反应与经济负担。
Ⅲ 期随机试验 APPROACH（NCT04841811）为 Ⅲ 期 EGFR 突变 NSCLC 提出了全新治疗策略：采用 EGFR‑酪氨酸激酶抑制剂（EGFR‑TKI）诱导治疗以降低肿瘤负荷，随后经多学科团队（MDT）评估是否适合局部治疗，从而实现不可切除向可切除转化。局部治疗完成后，根据 MRD 监测结果降级术后治疗，使部分患者可避免不必要的长期靶向治疗（图1A；表1）。
该策略有望重新定义 Ⅲ 期 EGFR 突变 NSCLC 的治疗路径，让更多患者获得靶向治疗乃至根治性治疗的机会。研究已完成入组，预计2026 年 12 月公布中期结果。
CTONG2201：可切除早期 NSCLC 的降级治疗
CTONG2201 试验（NCT05457049）聚焦可切除 ⅠB~ⅢA 期 NSCLC 术后治疗降级（图1B；表1）。目前，辅助靶向或免疫治疗已成为早期 NSCLC 的标准治疗，但治疗相关毒性与经济负担仍是突出问题。
越来越多证据显示，术后持续 ctDNA/MRD 阴性与极低复发风险密切相关。CTONG2201 研究旨在通过术后 ctDNA/MRD 纵向监测，评估MRD 阴性患者豁免辅助治疗的可行性。若得到验证，该策略可精准识别低危人群，使部分患者避免不必要的辅助治疗，在降低毒性与经济负担的同时提升生活质量。本研究已完成入组。
新型治疗药物研发
尽管 NSCLC 治疗不断进步，临床仍存在大量未满足需求，包括部分致癌驱动突变缺乏有效靶向药、其他患者群体治疗选择有限等。
KRAS G12D：成为新的可靶向突变
KRAS G12D 抑制剂是攻克既往 “不可成药” 致癌驱动基因的重大突破。继 KRAS G12C 靶向药成功研发后，针对常见 KRAS 突变亚型 G12D 的有效干预手段仍长期缺失。与 G12C 不同，KRAS G12D 主要处于持续激活状态，且缺乏经典药物结合口袋。
新一代 KRAS G12D 抑制剂RMC‑9805（NCT06040541）通过三重复合物机制靶向激活态 RAS 蛋白，从而抑制 RAS 信号通路并抑制肿瘤生长（图1C）。该药正处于临床研究阶段（表1）。
2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的数据显示，在推荐 Ⅱ 期剂量（1200 mg）治疗的 90 例患者中，18 例可评估 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）达 61%（95%CI：36%~83%），疾病控制率（DCR）达 89%（95% CI：65%~99%）。此外，仅报告 2 例≥3 级治疗相关不良事件，提示安全性良好。若结果得到验证，有望确立 KRAS G12D 为新的可治疗靶点亚群。研究目前正在招募，预计2027 年 4 月 30 日完成。
TROP2‑ADC：挑战化疗的地位
TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在 NSCLC 中高表达。由抗体、连接子与细胞毒性载荷组成的 TROP2‑ADC，已成为 NSCLC 最具前景的新型治疗选择之一。在 EGFR 突变 NSCLC 中，TROP2‑ADC 在 TKI 经治人群中显示出优于化疗的疗效，已获批用于二线 / 三线治疗。
然而，TROP2‑ADC 在野生型 NSCLC 中的价值尚不明确。TROP2 高表达与 T 细胞浸润减少、免疫治疗疗效更差相关。因此，TROP2‑ADC 联合方案有望提升野生型 NSCLC 的免疫治疗效果。
Ⅱ 期临床试验（OptiTROP‑Lung01）评估了 TROP2‑ADC 戈沙妥珠单抗联合抗 PD‑L1 抗体塔格特利单抗，一线治疗无驱动基因突变的晚期 NSCLC，ORR 达 40.0%~66.7%，安全性可控，支持进一步开展 Ⅲ 期临床研究。
正在进行的随机、开放、多中心 Ⅲ 期试验OptiTROP‑Lung05（NCT06448312）旨在评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药，一线治疗 PD‑L1 肿瘤阳性评分（TPS）≥1% 的晚期野生型 NSCLC 的疗效与安全性（图1D；表1）。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的 PFS，次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估 PFS、ORR、DCR 等。
基于该研究未公开数据，该联合方案已获国家药品监督管理局突破性疗法认定。本研究预计2026 年 11 月完成，有望为晚期野生型 NSCLC 提供 TROP2‑ADC 联合免疫的全新一线方案，确立 TROP2‑ADC 替代化疗的地位。研究已完成入组。
PD‑1/VEGF 双特异性抗体：重塑肺鳞癌治疗格局
肺鳞癌（LUSC）作为 NSCLC 主要亚型，治疗选择相对有限。传统抗血管生成药物如贝伐珠单抗因致命性出血风险升高，在该人群中禁用。PD‑1/VEGF 双特异性抗体可同时靶向免疫检查点与血管生成通路，提供全新治疗策略。
依沃西单抗是全球首款 PD‑1/VEGF 双特异性抗体，在既往研究中显示出良好疗效与可控安全性。在晚期肺鳞癌 HARMONi‑6 研究中，依沃西单抗联合化疗一线治疗的中位 PFS 达 11.1 个月，≥3 级治疗相关出血发生率仅 2%，提示在晚期肺鳞癌中具有独特治疗优势。
随机、双盲、多区域 Ⅲ 期试验HARMONi‑3（NCT05899608）头对头比较依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗，一线治疗转移性野生型 NSCLC（包括肺鳞癌与非鳞癌）的疗效（图1E；表1）。主要终点为 OS 与 PFS，次要终点包括不良事件。
本研究是依沃西单抗与帕博利珠单抗的关键头对头试验。若取得阳性结果，有望为肺鳞癌提供更有效的一线治疗方案，填补肺鳞癌抗血管生成治疗的空白。研究目前正在招募。
讨论与未来方向
本文讨论的五项关键临床试验，通过适应性治疗与新型药物研发，推动 NSCLC 实现更长生存与更好生活质量的目标。然而，临床转化仍面临挑战，包括生物标志物优化与毒性管理。
对于 ctDNA/MRD 指导的降级治疗，提升检测灵敏度与特异性以避免假阴性 / 假阳性至关重要，同时需建立标准化检测与判读标准。在新型药物方面，毒性管理尤为重要。
既往研究 表明，机器学习指导的全基因组测序 ctDNA 方法可增强信号富集，凸显人工智能在推进 MRD 指导适应性治疗中的潜力。未来仍需开展前瞻性临床试验验证，明确 MRD 的临床价值并推动标准化建立。
在毒性管理方面，TROP2‑ADC 独特的毒性谱需要个体化监测与预防策略。尽管 PD‑1/VEGF 双特异性抗体在肺鳞癌中未出现致命性治疗相关出血风险，但≥3 级治疗相关不良事件发生率达 64%，仍需关注并努力维持患者生活质量。
展望未来，利用人工智能优化药物设计、研发高效低毒药物是重要研究方向。持续优化生物标志物与创新药物设计仍是核心，同时明确同一临床场景下多种治疗模式的最优序贯方案至关重要。通过这些方向的不断进步，肺癌慢性病管理的目标终将实现。