吸烟通过痛觉神经元促肺癌进展

英国弗朗西斯·克里克研究所 Ho 等研究发现，肺腺癌在进展过程中，会招募并激活一类痛觉神经元，这类神经释放的神经肽 CGRP 会作用于巨噬细胞，抑制能产生 CXCL13 的成纤维细胞激活，最终妨碍有抗肿瘤作用的三级淋巴结构形成，削弱抗肿瘤免疫促进肿瘤进展。吸烟可直接激活这条神经通路，独立于诱发 DNA突变，加速肺癌进展。阻断神经肽 CGRP 信号可恢复肿瘤局部三级淋巴结的形成，重启免疫系统，让冷肿瘤变热，显著提升免疫治疗效果。（Cell. 2026 年 5 月 19 日在线版）
吸烟竟也能激活肺部的痛觉神经元，以一种不诱导基因突变的方式加速肺癌进展。在暴露于香烟烟雾提取物的小鼠模型中，用药物阻断 CGRP 信号，再联合免疫治疗，可显著抑制肿瘤生长，并延长生存时间。
近年来，有研究发现，肿瘤细胞可通过与神经元互动促进肿瘤进展和转移。该研究的研究者发现，正常肺组织中，肺泡区域的神经分布相对稀疏。肺腺癌
（LUAD）小鼠模型中，随着肿瘤进展，Nav1.8 阳性痛觉神经元大量出现在肿瘤周围，在正常的邻近肺组织中几乎不存在。这些痛觉神经元的数量，随肿瘤进展持续增多。这些痛觉神经元释放的神经肽 CGRP（降钙素基因相关肽），在荷瘤小鼠的肺组织中及非小细胞肺癌患者肿瘤组织中，均显著高于正常对照组织，提示























肺腺癌主动招募并激活痛觉神经，肿瘤周围痛觉神经纤维显著增加，通过释放神经肽 CGRP 促进肿瘤进展。
为证明痛觉神经与肺癌进展之间存在因果关系，研究者开发了一套肺部局部神经调控方法，通过气管内给药，特异性操控肺泡区域的 Nav1.8 阳性神经元。局部去除痛觉神经的小鼠，肿瘤负担显著降低；局部激活痛觉神经的小鼠，肿瘤显著加速生长。系统性使用 CGRP 受体拮抗剂延缓肿瘤进展。用 CGRP 处理癌细胞，并不影响其生长，提示 CGRP 并非直接作用于癌细胞，而是通过调控肿瘤微环境中的免疫细胞来发挥作用。
研究发现，去除痛觉神经后，


肿瘤周围出现大量此前几乎不存在的结构——三级淋巴结构。三级淋巴结构是一种免疫器官样结构，是肺腺癌预后良好的重要标志物。在去神经的荷瘤小鼠中，三级淋巴结构的数量、大小、成熟度均显著增加，肿瘤内凋亡细胞数量增多。若用抗 CD20、抗 CD4 或抗 CD8 抗体，在小鼠体内系统性耗尽重要免疫细胞，CGRP 受体拮抗剂的抗肿瘤效果随之消失。
研究者发现，痛觉神经元释放的 CGRP，主要作用于肿瘤中高表达 CGRP 受体 Ramp1 的巨噬细胞，抑制促炎因子 TNFα 的表达与分泌。巨噬细胞分泌 TNFα 的减少，会导致成纤维细胞无法有
效产生趋化因子 CXCL13。由于
CXCL13 的释放受损，淋巴细胞无法被有效招募，最终抑制了三级淋巴结构的形成。
三级淋巴结构式肿瘤内部的免疫结构，像是免疫训练营，成熟的三级淋巴结构能组织 B 细胞和 T 细胞协同作战，直接杀伤肿瘤细胞。痛觉神经激活通过释放 CGRP 阻止了三级淋巴结构的形成，削弱了抗肿瘤免疫。局部消除痛觉神经，或 CGRP 受体拮抗剂 Olcegepant 阻断 CGRP 信号，可快速诱导三级淋巴结构的形成，重启抗肿瘤免疫。
吸烟可能激活上述由痛觉神经元调控的促癌通路。在 TCGA 肺腺癌患者数据库中，CGRP 的编码基因是吸烟者与非吸烟者之间





表达差异最显著的基因之一。实验显示，香烟烟雾提取物能在体外选择性地激活 Nav1.8 阳性的痛觉神经元。在小鼠体内，气管内给予香烟烟雾提取物显著升高支气管肺泡灌洗液中的CGRP 水平，而这一升高在抑制痛觉神经活性的小鼠中被完全消除。在吸烟暴露的小鼠模型中，阻断 CGRP 信号，能显著增强抗PD-1 免疫治疗效果，并延长生存期。
在肺癌小鼠模型中，香烟烟雾提取物暴露促进肺癌的发生和进展，而抑制痛觉神经活性后，香烟烟雾提取物的促肿瘤效果被逆转。在 4 周的香烟烟雾提取物暴露中，研究者并未检测到肿瘤突变负担增加，也未出现经典的吸烟相关突变特征。提示香烟通过激活痛觉神经、驱动神经源性炎症来促进肺癌，是一种独立于基因突变的促癌机制。
该研究证实，痛觉神经是肺癌的重要帮凶，吸烟会直接刺激痛觉神经。研究揭示烟草通过痛觉感受神经调控免疫微环境，促进肺癌进展的机制，让我们对烟草促癌机制有了新认识。阻断 CGRP信号，既能抗癌又能增强免疫治疗效果。对于吸烟相关的肺癌患者，CGRP 信号或是改善治疗的新靶点。CGRP 是已知的疼痛调控分子，临床已有多种 CGRP 受体拮抗剂。这些用于止痛的老药，或能在肿瘤免疫治疗发挥新作用。