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引用本文 段加逸，孙振伟，陈梦，等. Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌初治放疗对比初治化疗疗效差异及SEER数据库验证[J]. 肿瘤学杂志，2026，32（6）：486-494. DUAN J Y， SUN Z W， CHEN M， et al. Efficacy of initial radiotherapy versus initial chemotherapy in stage Ⅲ unresectable non-small cell lung cancer： a comparative study and SEER database validation[J]. Journal of Chinese Oncology，2026，32（6）：486-494.
Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌初治放疗对比初治化疗疗效差异及SEER数据库验证 作者：段加逸1，2，孙振伟1，2，陈梦2，周超2，顾聘郡2，朱健2，周苏娜2，杨海华1，2 通信作者：杨海华 作者单位：1. 绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000； 2. 浙江省台州医院，台州市放射肿瘤学重点实验室，浙江 台州 317000 基金项目：浙江省公益基础项目（LGF21H160027）；浙江省医药卫生科技计划项目（2024KY1829）；台州市抗癌协会专项课题（TACA2025-C01） 摘 要： ［目的］ 探讨初始治疗为放疗或化疗对Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者生存预后的影响。［方法］ 纳入2018年1月至2024年10月于浙江省台州医院治疗的154例初诊为Ⅲ期不可切除NSCLC患者，根据初治模式分为初治放疗组（40例）和初治化疗组（114例）；并收集2018年1月至2021年12月SEER数据库中初诊为Ⅲ期不可切除NSCLC患者（n=6 610），通过倾向评分匹配（propensity score matching，PSM） 与临床入组患者按1∶2匹配，最终匹配308例患者，其中初治放疗组80例，初治化疗组228例。采用Kaplan-Meier曲线分析总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression-free survival，PFS）。采用Cox回归分析影响OS的预后因素。［结果］ 临床队列中，初治放疗组和初治化疗组患者的中位PFS分别为18.0个月和16.0个月（P=0.020），中位OS分别为72.0个月和28.0个月（P=0.039），3年PFS率分别为56.2%和33.5%（P=0.007）。SEER队列中，初治放疗组和初治化疗组的中位OS分别为33.0月和20.0月（P=0.047）。多因素Cox回归分析显示，在临床队列和SEER队列总人群中，免疫治疗前接受初治放疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，其死亡风险明显高于初治接受化疗的患者［（风险比（hazard ratio，HR）=1.528，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.087~2.148，P=0.015）］。［结论］ Ⅲ期不可切除NSCLC患者初始治疗模式的选择应基于患者个体化特征进行综合评估。 主题词：癌，非小细胞肺；不可切除；放射疗法；药物疗法；预后；生存
Efficacy of Initial Radiotherapy Versus Initial Chemotherapy in Stage Ⅲ Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer： a Comparative Study and SEER Database Validation DUAN Jiayi1，2， SUN Zhenwei1，2， CHEN Meng2， ZHOU Chao2， GU Pinjun2， ZHU Jian2， ZHOU Suna2， YANG Haihua1，2 （1. Medical College of Shaoxing University， Shaoxing 312000， China； 2. Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou Key Laboratory of Radiation Oncology， Taizhou 317000， China） Abstract：［Objective］ To compare the efficacy of initial radiotherapy versus initial chemotherapy in patients with stage Ⅲ unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC). ［Methods］ A total of 154 patients with newly diagnosed stage Ⅲ unresectable NSCLC treated at Taizhou Hospital of Zhejiang Province from January 2018 to October 2024 were enrolled. Patients were divided into two groups based on the initial treatment modality： the initial radiotherapy group (n=40) and the initial chemotherapy group (n=114). Additionally， data of 6 610 patients with stage Ⅲ unresectable NSCLC were obtained from the SEER database (January 2018 to December 2021)， after propensity score matching (PSM) at a 1∶2 ratio with the clinical cohort， 308 patients were included， comprising 80 in the initial radiotherapy group and 228 in the initial chemotherapy group. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were estimated by the Kaplan-Meier method. Cox regression analysis was employed to identify prognostic factors for OS. ［Results］ In the clinical cohort， the median PFS was 18.0 months in the initial radiotherapy group versus 16.0 months in the initial chemotherapy group (P=0.020)， and the median OS was 72.0 months versus 28.0 months (P=0.039)， with 3-year PFS rates of 56.2% and 33.5%， respectively (P=0.007). In the SEER database cohort， the median OS was 33.0 months versus 20.0 months (P=0.047). Multivariate Cox regression analysis revealed that in the pooled analysis of the clinical and SEER database cohorts， patients receiving initial radiotherapy had a significantly higher risk of death compared with those receiving initial chemotherapy ［hazard ratio (HR)=1.528，95% confidence interval(CI)：1.087~2.148，P=0.015］. ［Conclusion］ The selection of initial radiotherapy versus initial chemotherapy for patients with stage Ⅲ unresectable NSCLC should be based on a comprehensive assessment of individual patient characteristics. Subject words： carcinoma， non-small cell lung； unresectable； radiation therapy； drug therapy； prognosis； survival Volume 32 Number 6 2026
Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 患者往往具有高度异质性，可切除Ⅲ期患者以手术为基础进行综合治疗，而Ⅲ期不可切除NSCLC既往以铂类药物为基础的同步放化疗作为标准治疗，其5年生存率为15%~30%。2018年PACIFIC研究报道了同步放化疗后，序贯免疫巩固治疗可以为不可切除局部晚期NSCLC的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）带来显著获益，从此革新了Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗指南。针对Ⅲ期不可切除NSCLC患者的大型真实世界队列研究PACIFIC-R显示，完成同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）患者较完成序贯放化疗（sequential chemoradiotherapy，sCRT）患者能从免疫巩固治疗中获得更优的OS和PFS，但是cCRT组不良事件较sCRT组发生更频繁。与PACIFIC试验相比较，真实世界的患者年龄较大，ECOG评分较差（≥2），并且更多患者患有慢性阻塞性肺疾病等合并症，近40%患者因为放化疗后的疾病进展或肺炎未接受免疫巩固治疗。在真实世界中，Ⅲ期不可切除NSCLC患者因为存在高度异质性导致初始治疗方案多样化，包括cCRT、单纯放疗、sCRT或单纯化疗，免疫治疗前的初始治疗模式是否影响生存预后仍不明确。 本研究根据Ⅲ期不可切除NSCLC患者免疫治疗前的初始治疗模式分组，以胸部放疗作为初始局部治疗手段（无论后续是否序贯化疗）者纳入初治放疗组，以单纯化疗作为初始治疗（无论后续是否序贯放疗）者纳入初治化疗组。回顾性比较分析两组患者的生存获益，并在SEER数据库中进一步验证。 01资料与方法 1.1 临床病例 回顾性分析2018年1月至2024年10月在浙江省台州医院初治时确诊为Ⅲ期不可切除NSCLC并后续接受免疫治疗的178例患者资料，根据纳排标准最终入组154例患者，其中在免疫治疗前接受cCRT或放疗为初治模式的定义为初治放疗组，总计40例；在免疫治疗前接受序贯化放疗或单纯化疗为初治模式的定义为初治化疗组，总计114例。154例患者后续均接受程序性死亡受体1（programmed death protein-1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）免疫治疗。初治放疗组共40例，其中信迪利单抗18例（45.00%），替雷利珠单抗12例（30.00%），卡瑞利珠单抗6例（15.00%），其余PD-1/PD-L1抑制剂4例（10.00%）；初治化疗组共114例，其中替雷利珠单抗54例（47.37%），信迪利单抗37例（32.46%），卡瑞利珠单抗11例（9.65%），其余PD-1/PD-L1抑制剂12例（10.53%）。本研究获浙江省台州医院伦理委员会批准免知情同意（审批号：K20260204）。 1.2 SEER数据库病例 通过SEER*Stat程序v8.4.3（seer.cancer.gov/ seerstat）于2024年9月获取2018年1月1日至2021年12月31日确诊为Ⅲ期NSCLC患者（n=6 610）的数据信息，包括年龄、性别、初治放化疗情况、T/N/M分期、组织学类型、生存等信息。分别以本中心入组的初治放疗组（n=40）和初治化疗组（n=114）为处理组，以性别、年龄、T分期、N分期、组织学类型为协变量建立Logistic回归模型计算倾向评分，按照1∶2比例进行最近邻匹配，匹配宽度设为0.2。最终，初治放疗组成功匹配SEER数据库来源患者80例，初治化疗组成功匹配SEER数据库来源患者228例，SEER数据库共计308例患者纳入分析。匹配后两组间各协变量均达到平衡（P>0.05）（Figure 1）。
1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①组织病理学或细胞学检查确诊为NSCLC（包括肺鳞癌、肺腺癌和其他类型）；②局部晚期不可切除NSCLC［Ⅲ期，第9版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期］，包括侵犯心脏、大血管、气管、食管或锥体＞50%或肺上沟瘤侵犯臂丛神经或锥体；多站或融合性N2转移；所有N3；③有完整的临床信息及生存随访资料。 排除标准：①组织学或病理提示为小细胞肺癌或混杂小细胞肺癌成分；②可切除的Ⅲ期NSCLC患者；③接受放疗或放化疗的患者未完成标准根治剂量；④临床特征信息或随访资料不完整；⑤驱动基因阳性。 1.4 随访与分析指标 分析初治放疗组和初治化疗组两组间临床特征如年龄、分期、组织学类型等，以及PFS、OS。本研究的主要终点是OS，定义为从初始治疗的首日开始，至因任何原因死亡的日期或末次随访日期；PFS定义为从初始治疗开始至疾病进展、复发或任何原因死亡的时间。以门诊复查、电话随访的方式进行后续追踪，随访截止日期2024年12月。 1.5 统计学处理 数据分析采用R软件4.3.2版和SPSS 27.0版进行。应用R软件中的“MatehIt”包将所有临床病理特征（除治疗方案之外）根据年龄中位数对患者进行分类，将诊断时年龄等连续变量经Shapiro-Wilk正态性检验后，符合正态分布者以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以中位数及四分位数间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数及百分比表示，组间比较采用Pearson卡方检验，当理论频数<5时采用Fisher确切概率法。年龄根据中位数转换为二分类变量（<68岁/≥68岁）。应用R软件“MatchIt”包进行1∶2倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）。以分组变量（初治放疗组 vs 初治化疗组）为因变量，将年龄（二分类）、性别、吸烟史、T分期、N分期、组织学类型等基线协变量纳入Logistic回归模型计算倾向评分。匹配比例设定为1∶2，匹配宽度设为0.2，采用最近邻匹配法。匹配后通过标准化均数差（standardized mean difference，SMD）评估协变量平衡性，SMD<0.1视为达到充分平衡。匹配后两组比较采用适用于配对数据的McNemar检验（二分类变量）或Wilcoxon符号秩检验（有序分类变量）。 采用Kaplan-Meier法绘制两组的PFS和OS曲线，Log-rank法进行组间比较。 采用Cox回归分析对PFS和OS进行单因素和多因素分析。将单因素分析P<0.05的变量及既往临床研究中认为可能影响预后的因素纳入Cox多因素分析。单因素分析和多因素分析均计算相关风险比（hazard ratio，HR）和95％置信区间（confidence interval，CI）。双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。 02结 果 2.1 临床病例分析结果 2.1.1 患者临床特征 入组154例患者中，男性患者占94.2%；病理类型以鳞癌为主，占86.4%；临床分期中ⅢB期患者占45.5%，T4期占54.9%；N分期以N2、N3期为主，合计占81.8%。针对不可切除分类分析发现，N2期（单站或多站纵隔淋巴结融合成团）或N3期患者占77.9%。 初治放疗组与初治化疗组在年龄、性别、吸烟状态、KPS评分、临床分期、T分期、N分期、组织学类型及不可切除分类等关键临床指标方面差异均无统计学意义（P>0.05）（Table 1）。
2.1.2 生存分析 生存分析结果显示，与初治化疗组相比，初治放疗组患者具有更优的生存获益：中位PFS更长（16.0个月 vs 18.0个月，HR=0.57，95%CI：14.8~27.2个月，P=0.020），中位OS也显著延长（28.0个月 vs 72.0个月，HR=0.66，95%CI：21.6~38.4个月，P=0.039），3年PFS率（33.5% vs 56.2%，HR=0.56，95%CI：0.37~0.85，P=0.007）也明显更优，3年OS率（55.9% vs 70.8%，HR=0.68，95%CI：0.44~1.05，P=0.073）提示有获益趋势，但差异无统计学意义（Figure 2）。
2.2 SEER数据库分析结果 2.2.1 患者临床特征 SEER数据库共筛选出6 610例患者（初治放疗组3 082例，初治化疗组3 528例），经PSM后，最终纳入308例患者进行分析，其中初治放疗组80例，初治化疗组228例。基线特征均衡性分析表明，PSM匹配后，放疗组与化疗组在年龄、性别、吸烟状态、KPS评分、临床分期、T分期、N分期、组织学类型及不可切除分类等方面差异均无统计学意义（Table 2）。SEER数据库患者特征与临床队列趋势一致：男性患者占94.1%，病理类型以鳞癌为主（63.0%），ⅢB期患者占44.5%（50.6%为T4期），N分期以N2、N3期为主（85.7%）。
2.2.2 生存分析 生存获益分析结果显示，经PSM匹配后的SEER队列中，初治放疗组患者仍展现出更优的总生存期获益，与初治化疗组相比差异有统计学意义（中位OS：33.0个月 vs 20.0个月，HR=0.67，95%CI：16.4~27.7个月，P=0.047）（Figure 3）。
2.3 OS影响因素分析 对临床队列与SEER队列的OS分别进行了Cox比例风险回归分析，临床队列的单因素分析结果显示，与初治化疗组相比，初治放疗组患者的死亡风险呈增高趋势（HR=1.813，95%CI：1.013~3.246，P=0.045）（Table 3）。多因素Cox回归分析显示，初治放疗不是影响患者预后的独立因素（HR=1.747，95%CI：0.929~3.285，P=0.084）（Table 4）。
在SEER队列中，单因素分析结果显示，初治放疗与死亡风险的关联方向也为增高（HR=1.500，95%CI：0.997~2.257，P=0.052）（Table 3）。多因素校正后，该趋势依然存在，但差异无统计学意义（HR=1.479，95%CI：0.980~2.232，P=0.062）。但在临床队列和SEER队列总人群中，初治放疗组的死亡风险明显更高（HR=1.528，95%CI：1.087~2.148，P=0.015）（Table 4）。
03讨 论 本研究探讨了Ⅲ期不可切除NSCLC患者免疫治疗前的初始治疗模式放疗对比化疗对预后的影响。结果表明，在临床队列病例中，与初始接受化疗者相比，初始接受放疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者更能从后续免疫治疗中获益，展现出更优的PFS和OS；并通过SEER数据库匹配，进一步验证了Ⅲ期不可切除NSCLC初治放疗组的OS优于初治化疗组。将两组数据合并，Cox回归分析显示，免疫治疗前初始治疗模式是Ⅲ期不可切除的NSCLC患者OS的独立影响因素。这可能与放疗更具有抗原释放和重塑肿瘤免疫微环境作用，从而协同增效免疫治疗有关。研究已证实放疗能通过损伤肿瘤细胞DNA增加新抗原释放，并上调肿瘤细胞主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）表达，促进免疫细胞的识别，削弱肿瘤细胞的免疫逃逸，同时增加 CD8+ T 淋巴细胞的活化和浸润从而增强杀伤肿瘤细胞能力。 然而，本研究Cox多因素回归分析结果显示，校正年龄、临床分期、T分期、N分期及组织学类型后，初治放疗组的死亡风险反而高于初治化疗组（总人群HR=1.528，95%CI：1.087~2.148，P=0.015）。生存分析与Cox回归结果不一致的现象，在观察性研究中较为常见。原因可能是：第一，本研究临床队列中初治放疗组样本量较小（n=40），某些不良预后因素的分布不均衡，在生存分析中被掩盖，而在多因素Cox回归中被体现；第二，可能存在未测量的混杂因素，如放疗组患者因局部肿瘤负荷更大而选择了放疗，这一固有的预后不良特征无法被完全校正；第三，放疗组中包含了17例单纯放疗患者（未接受化疗增敏），而化疗组中包含了73例sCRT患者（实际也接受了放疗），组内异质性可能影响了对治疗效应的估计。因此，本研究结果应谨慎解读。生存分析所提示的放疗组生存优势不能确立为放疗本身的因果效应，免疫治疗前初治模式的选择仍应基于患者个体化的临床特征和多学科综合评估。 本研究中Ⅲ期不可切除NSCLC初治放疗组包括了cCRT和单纯放疗，初治化疗组包括了sCRT和单纯化疗。在前期的大型临床试验包括PACIFIC-6、GEMSTONE-301等研究中，已经发现了cCRT后免疫巩固疗效优于sCRT后免疫巩固。真实世界中，Ⅲ 期不可切 NSCLC 患者因年龄、体能状态（如 KPS 评分较低）、合并症（如慢性阻塞性肺疾病）等因素，仅部分患者能耐受指南推荐的cCRT，单纯放疗、化疗和sCRT 仍是临床常用替代方案。而SEER数据库验证进一步增强了上述结论的外部有效性，即使未明确亚类占比，其整体趋势对临床决策仍有参考价值。上述结果也印证了放疗对比化疗联合免疫治疗可能有更好的疗效。我们前期的研究发现不管Ⅲ期还是Ⅳ期NSCLC，接受过放疗者的疗效均优于未接受者。同样，KEYNOTE-001试验也证实了PD-1抗体帕博利珠单抗与放疗存在协同作用，97例接受帕博利珠单抗治疗的患者中，42例患者此前接受过放疗（放疗组），55例未接受过放疗（非放疗组），接受过放疗的患者使用帕博利珠单抗后PFS显著长于未接受放疗的患者，表明放疗与抗PD-1抗体联合治疗晚期NSCLC疗效更好。这可能与放疗能够敏感的杀灭免疫耐受的淋巴细胞，通过B细胞的再浸润，释放细胞因子重启免疫微环境，从而提高免疫治疗的疗效有关。虽然放化疗联合巩固免疫治疗是NSCLC的标准治疗，但在真实世界中，随着免疫治疗成为一线标准治疗，新辅助化疗加免疫治疗的转化研究深入，Ⅲ期不可切除NSCLC患者临床治疗方案已经进入了新辅助化疗加免疫治疗后再行放化疗的新模式，未来需要进一步探讨cCRT加免疫巩固和新辅助化疗加免疫治疗后在放化疗疗效方面的差异，为治疗顺序选择提供更可靠的循证医学依据。 本研究也存在一定的局限性：①本研究是回顾性分析，且本中心队列样本量有限，可能存在一定的偏倚；②2017年、2018年PACIFIC研究结果革新了Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗指南，本研究中SEER队列的患者虽然选取的是2018年1月之后的，但是缺乏SEER患者确切的免疫治疗信息；③SEER数据库并未给出放疗的部位、剂量及方式，使放疗组的生存获益分析存在一定的局限性。 综上，初始治疗模式对生存预后的影响受到多种临床因素的影响，对于无法耐受标准同步放化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，免疫治疗前初治方案的选择仍需综合考虑患者个体化特征，不宜简单推荐某一种模式。 | 
