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随着 CIRCULATE-Japan GALAXY 研究近期公布最新长期随访结果，结直肠癌 ctDNA/MRD 的临床证据体系已逐渐形成完整的发展脉络。过去近十年，这一领域围绕几个关键临床问题不断推进：首先，Tie 等于 2016 年首次证明术后 ctDNA 能够识别传统病理和影像学难以发现的分子残留病灶，使 MRD 成为比传统高危因素更直接的复发预测指标；随后，Reinert 等研究进一步证实连续 ctDNA 检测可较影像学提前数月发现复发，将 MRD 从单次风险分层工具拓展为动态疾病监测手段。2022 年 DYNAMIC 随机研究则首次证明，基于 ctDNA 的治疗决策能够安全减少 II 期结肠癌患者接受不必要辅助化疗，标志着 MRD 正式进入临床决策阶段。近年来，以 GALAXY 为代表的大规模前瞻性队列进一步验证了术后 MRD 状态及其动态清除与 DFS、OS 的密切相关性，并提出 ctDNA 有望作为辅助治疗疗效监测及获益预测的分子标志物。然而，当前 MRD 领域最关键、也是决定其最终临床价值的问题仍未完全解决——对于术后 ctDNA 持续阳性的患者，如何通过优化治疗策略真正改善 DFS 乃至 OS，仍有赖 CIRCULATE-US、ALTAIR、TRACC、COBRA 等随机研究提供最终证据。本文将结合上述里程碑研究，系统回顾结直肠癌 MRD 从预后预测（prognostic）**、复发监测（surveillance）、**治疗决策（treatment guidance）到治疗优化（treatment intensification/de-escalation）的发展路径，并探讨这一领域未来临床转化的关键方向。
图1. Tie 2016：stage II colon cancer 术后 ctDNA 状态与复发风险的原文关键截图。 2016 年 Tie 等发表于 Science Translational Medicine 的 stage II colon cancer 研究显示，在未接受辅助化疗人群中，术后 ctDNA 阳性 14 例里 11 例复发，复发率 79%；ctDNA 阴性者复发率约 9.8%；术后 ctDNA 阳性与 RFS 显著变差相关，HR 18 [1]。这项研究奠定了 MRD 在肠癌中的基本位置：ctDNA 阳性比传统高危病理因素更接近“分子残留”。 这一阶段回答的是“谁会复发”。 但它还没有回答“如何治疗才能改变复发”。因此，ctDNA 在最早期不是治疗方案本身，而是一个比临床病理因素更贴近残留病灶的风险标尺。 二、2019年前后：从单点检测走向动态监测随后研究开始证明，ctDNA 不只是术后一次性风险分层工具，也可以连续追踪复发。动态监测带来了两层临床意义：第一，辅助治疗后仍 ctDNA 阳性，说明分子残留未被清除；第二，随访期 ctDNA 转阳可能早于影像复发，提供更早的分子复发窗口。
图2. Reinert 2019：I-III 期 CRC 连续采血、复发风险和 lead time 的原文关键截图。 Reinert 等在 JAMA Oncology 的研究纳入 I-III 期 CRC，采用个体化超深度测序和连续采血。术后 day 30 ctDNA 阳性患者复发风险显著升高；辅助治疗后仍 ctDNA 阳性风险更高；随访期 ctDNA 可比标准影像提前发现复发，平均提前约 8.7 个月，最长 16.5 个月 [2]。 这一阶段的核心进展，是 MRD 从“术后预后标志物”变成“复发监测工具”。但它也带来第一个关键未解问题：提前发现分子复发，是否能通过更早干预改善 OS？这个问题直到现在仍没有被所有场景完全解决。 三、DYNAMIC：MRD 第一次真正改变辅助治疗策略DYNAMIC 是肠癌 MRD 历史里的关键转折点。它研究 stage II colon cancer，随机比较 ctDNA 指导辅助治疗与常规临床病理因素指导治疗。研究证明，ctDNA 指导组辅助化疗使用率从常规管理组约 28% 降到约 15%，而 2 年 RFS 不劣于标准管理 [3]。
图3. DYNAMIC 2022：ctDNA 指导辅助治疗与常规管理的原文关键截图。 这件事非常重要，因为 stage II colon cancer 辅助化疗本来总体绝对获益有限，临床真正需要解决的是：哪些患者可能被过度治疗。DYNAMIC 显示，MRD 在这个场景中最先跑通的临床价值，不是“ctDNA 阳性就加量”，而是“ctDNA 阴性可以更有信心少用化疗”。 2025 年 DYNAMIC 5 年随访继续支持 ctDNA 指导策略的长期安全性，并提示可进一步根据 ctDNA burden 和治疗结束时 ctDNA 状态分层 ctDNA 阳性患者 [4]。这让 DYNAMIC 的意义从短中期减量，延伸到了更成熟的长期辅助治疗决策框架。 四、GALAXY：大规模确认预后价值，并把 MRD 推进到治疗反应监测CIRCULATE-Japan 的 GALAXY 观察性队列，是肠癌 MRD 证据从中小型队列走向大样本验证的重要节点。2023 年 Nature Medicine 初步分析显示，术后 4 周 ctDNA 阳性是复发最强因素之一，并提示 stage II/III CRC 中 ctDNA 阳性患者更可能从辅助化疗获益 [5]。
图4A. GALAXY/CIRCULATE-Japan：MRD window 中 ctDNA 状态与 DFS/OS 的关键截图。
图4B. GALAXY/CIRCULATE-Japan：MRD 阳性患者接受 ACT 后 ctDNA clearance 与 DFS/OS 的关键截图。 2024 年更新分析扩大到 2240 例，进一步确认 MRD 阳性与 DFS、OS 显著变差相关。更关键的是动态变化：接受辅助治疗后 ctDNA 持续清除者结局明显好于短暂清除或未清除者；真正无复发的自发清除率很低 [6]。 这使 MRD 的角色发生了变化：它不只是术后一张“阳性/阴性”的风险标签，而是可以作为辅助治疗是否真正压低或清除分子残留的早期读数。未来若要做个体化疗程、疗强或治疗转换，ctDNA 动态清除可能比单次阳性更有信息量。 从 GALAXY 开始，MRD 逻辑发生升级 过去：术后 MRD 阳性 = 复发风险高。 现在：术后 MRD 阳性 + ACT 后清除动力学 = 可能反映治疗敏感性和残留克隆是否被压低。 因此，未来辅助治疗研究不能只看基线阳性/阴性，也要看治疗中和治疗后的 ctDNA 轨迹。 五、目前最难的一步：ctDNA 阳性后如何加量现在肠癌 MRD 最大的不确定性在这里：ctDNA 阳性说明复发风险高，但给什么治疗能把这个风险真正降下来？近年的随机研究已经提示，MRD 阳性并不自动等于任何强化治疗都会有效。
图5. ctDNA 阳性后强化/分子复发治疗研究：COBRA、DYNAMIC-III、ALTAIR、CIRCULATE-US 等研究布局整合图。 COBRA：提醒人群与平台选择的重要性 COBRA 在 low-risk stage IIA colon cancer 中尝试验证 ctDNA 指导辅助治疗，但主要清除终点未达成并早停 [8,12]。这说明低阳性率人群、检测平台表现、分子终点设定和治疗有效性都会影响结果。 DYNAMIC-III：stage III 不能简单按阴性常规减量 DYNAMIC-III 在 stage III colon cancer 中检验 ctDNA 阴性减量和阳性加量策略。研究显示可减少 oxaliplatin 暴露和部分毒性，但非劣效未成立 [7]。因此 stage III 的 ctDNA 阴性不能简单等同于常规减量替代标准治疗。 ALTAIR：分子复发治疗需要更有效、更精准药物 ALTAIR 关注 ctDNA 阳性、影像阴性的分子复发人群，比较 FTD/TPI 与安慰剂。总体 DFS 数值改善但未达到统计学显著，同时毒性负担不可忽视 [10,13]。这提示“发现更早”并不自动转化为“治疗更成功”。 CIRCULATE/CIRCULATE-US：正在验证 MRD 驱动加减量能否改变终点 CIRCULATE AIO/ABCSG 在 stage II pMMR/MSS colon cancer 中提供 ctDNA 阳性患者接受 ACT 的随机正信号，但仍需结合早停、欠入组和分析集解读 [9]。CIRCULATE-US / NRG-GI008 则在 stage III 和高危 stage II 场景继续检验 MRD 驱动加减量策略 [11]。 这一阶段的核心问题不是检测，而是治疗。 MRD 阳性已经能稳定识别高风险患者，但临床转化的关键是：能否找到足够有效、可耐受、机制匹配的干预方案，并在随机研究中改善 DFS/OS。 六、新阶段：转移灶切除后 MRD，尤其是 CRLM结直肠癌肝转移切除后是否需要辅助化疗，长期存在争议。传统证据中 DFS 获益相对更容易看到，但 OS 获益并不稳定；而临床上术后复发风险仍然很高。MRD 的潜在价值，是把“术后仍有分子残留、真正需要系统治疗”的患者，与“手术后可能已达到分子层面清除、额外治疗获益有限”的患者分出来。
图6. JAMA Oncology 2026：CRLM 切除后 MRD 状态、预后及术后 ACT 获益相关性的原文关键截图。 JAMA Oncology 2026 报道的 CIRCULATE-Japan GALAXY 中 298 例 CRLM 切除患者分析显示，在 upfront surgery 队列中，术后 MRD 阳性显著提示更差 DFS 和 OS；MRD 阳性患者接受术后 ACT 与 DFS、OS 改善相关；MRD 阴性患者未观察到明显 ACT 获益 [15]。 这个场景的临床价值很高，因为它直接对应 CRLM 术后辅助治疗选择的长期争议。但证据级别必须准确定位：这仍是前瞻性队列中的观察性分析，不能等同于随机证据。临床上应理解为强信号和高优先级研究方向，而不是最终标准答案。 七、技术与解释：平台、窗口和动态清除会影响结论MRD 不是一个完全平台无关的变量。肿瘤知情方法通常先测肿瘤组织，再为患者定制突变追踪 panel，优势是特异性高，适合低丰度 MRD；劣势是需要肿瘤组织、周转时间更长。组织非依赖方法不要求先有肿瘤组织，可结合固定 panel、甲基化或片段组学，周转更快，但不同平台在低丰度 MRD 中的敏感性、特异性和阳性预测值可能差异明显。 解读 ctDNA/MRD 报告时，至少要看五件事 1. 采血窗口：术后过早采血可能受手术创伤导致的 cfDNA 背景升高影响；多数研究采用术后约 4 周或 2–10 周窗口。 2. 阳性定义：不同平台对突变位点数、MTM/mL 阈值或综合评分的定义不同，直接影响阳性率和 PPV。 3. 肿瘤脱落：腹膜、肺、肝、局部复发的 ctDNA 释放能力可能不同，低脱落肿瘤可能导致假阴性。 4. 动态变化：单次阳性有价值，但 ACT 后持续清除、短暂清除或未清除更能反映治疗敏感性。 5. 临床问题：减量、加量、监测、分子复发治疗、CRLM术后分层，是不同问题，不能用同一证据层级回答。 八、当前可落地的临床框架Stage II colon cancer 最成熟的 MRD 应用场景。ctDNA 阴性可支持减少不必要 ACT；ctDNA 阳性提示高复发风险，应优先考虑 ACT 或临床研究。 Stage III colon cancer MRD 是强预后工具，但常规减量仍需谨慎。ctDNA 阴性风险较低，但不能简单替代标准辅助治疗；ctDNA 阳性应优先进入强化治疗或新药研究。 常规随访 ctDNA 可早于影像提示分子复发，但“更早发现”尚不等于“OS 必然改善”。阳性结果应结合影像、CEA、复检和 MDT 判断。 CRLM/寡转移切除后 MRD 有机会解决“谁需要术后 ACT”的关键争议。现阶段可作为强风险信号和研究入组依据，但观察性数据不能替代随机证据。 九、总结：肠癌 MRD 已完成三步，正在攻克第四步肠癌 MRD 的发展路径非常清晰：ctDNA 先以复发预测工具建立临床有效性，再通过连续监测成为分子复发工具，随后在 stage II colon cancer 中率先实现辅助治疗减量。GALAXY 等大样本研究进一步证明 MRD 阳性与 DFS/OS 显著恶化相关，并把 ctDNA 清除动力学推向治疗反应监测。 但 MRD 真正进入常规治疗决策，还必须跨过“阳性后有效干预”这一关。COBRA、DYNAMIC-III 和 ALTAIR 提醒我们，ctDNA 阳性并不保证任意治疗有效；CIRCULATE 和 CRLM 数据则提示，在合适人群、合适药物和合适研究设计下，MRD 有机会成为辅助治疗获益选择器。 因此，现阶段最稳健的表述是：ctDNA/MRD 已是结直肠癌术后复发风险最强的生物标志物之一，已在部分 stage II 场景具备治疗减量证据；但对于强化治疗、分子复发治疗和 CRLM 术后 ACT 选择，仍需要更多前瞻性随机证据来决定标准实践。 一句话：MRD 在肠癌中已经从“谁会复发”走到“谁可以少治疗”，下一阶段要证明的是“谁需要加治疗，以及加什么治疗才真正有效”。 参考文献[1] Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra92. PMID:27384348. [2] Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131. PMID:31070691. [3] Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386:2261-2272. PMID:35657320. [4] Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nat Med. 2025. PMID:40055522. [5] Kotani D, Oki E, Nakamura Y, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023;29:127-134. PMID:36646802. [6] Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30:3272-3283. PMID:39284954. [7] Tie J, Wang Y, Loree JM, et al. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025;31:4291-4300. PMID:41115959. [8] Morris VK, Yothers G, Kopetz S, et al. NRG-GI005 (COBRA) phase II/III study of circulating tumor DNA as a predictive biomarker in adjuvant chemotherapy in patients with stage IIA colon cancer. J Clin Oncol. 2024;42(3_suppl):5. [9] Folprecht G, et al. Chemotherapy for patients with circulating tumour DNA-positive, stage II colon cancer (CIRCULATE)-an AIO/ABCSG trial. Ann Oncol. 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.05.001. [10] Bando H, Nakamura Y, Mishima S, et al. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026. doi:10.1038/s41591-026-04428-0. [11] ClinicalTrials.gov. NCT05174169. Colon adjuvant chemotherapy based on evaluation of residual disease / CIRCULATE-US / NRG-GI008. [12] ClinicalTrials.gov. NCT04068103. Circulating tumor DNA testing in predicting treatment for patients with stage IIA colon cancer after surgery / COBRA / NRG-GI005. [13] ClinicalTrials.gov. NCT04457297. Initial attack on latent metastasis using TAS-102 for ctDNA identified colorectal cancer patients after curative resection / ALTAIR. [14] ClinicalTrials.gov. NCT04050345. Tracking mutations in cell free DNA to predict relapse in early colorectal cancer / TRACC. [15] Kataoka Y, Nakamura Y, Kotani D, et al. Circulating tumor DNA status and adjuvant chemotherapy in resected colorectal liver metastases. JAMA Oncol. 2026. PMID:42397676. [16] Pascual J, Attard G, Bidard FC, et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer. Ann Oncol. 2022;33:750-768. PMID:35809752. [17] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer and Rectal Cancer, 2025 updates; public summaries note prognostic value but caution against routine use outside clinical trials and surveillance use. | 
