德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS8201，优赫得，Enhertu）

【时   间】d1

【药   物】Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS8201）

【剂   量】6.4 mg/kg/每次，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受。

【溶   剂】溶解：每瓶Enhertu使用无菌注射器缓慢注入5mL无菌注射用水，旋动小瓶使之充分溶解，不可摇晃，最终浓度为20mg/mL。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果没有马上使用，最多可在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。

稀释：所需的溶液量从小瓶中吸出后加入100mL 5%的葡萄糖液输液袋中，不可使用0.9% 氯化钠。输液袋轻轻翻转混匀，不可摇晃。输液袋可使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯材质，输液时避光。如果没有马上使用，最多可室温下保存4小时（包括配制和输液时间），在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。从冰箱中取出后，应先回温至室温再给药。

【时   长】第一次滴注不少于90分钟，如果耐受性良好，第二次起滴注不少于30分钟。滴注时，如果出现输液相关症状，可减慢滴注速率或暂停滴注；如果出现严重输液反应，永久停止

【途   径】i.v. 请勿静推或静脉快速注射。

【用药前】

【用药后】

【注   意】

【重   复】第22天（每3周一次）

【周期数】每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受

【适应证】用于治疗携带HER2基因突变的非小细胞肺癌患者。

【参考文献】

• 
  

临床试验：

• DESTINY-Lung01：T-DXd在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC
• DESTINY-Lung02：T-DXd治疗HER2突变转移性或不可切除的NSCLC
  

不良反应的管理：

• 抗肿瘤治疗相关疲劳/乏力的管理
• 发热性中性粒细胞减少症的管理
• 抗肿瘤治疗相关间质性肺炎（ILD）的管理
• 抗肿瘤治疗相关贫血的评估和管理
• 食欲下降管理
• 抗肿瘤治疗相关便秘的管理
• 抗肿瘤治疗相关腹泻的管理
• 抗肿瘤治疗相关恶心和呕吐管理
• 常用的止吐药物和治疗方案
• 致吐风险进行分级
• 抗肿瘤治疗相关脱发的管理
• 抗肿瘤治疗相关输液相关反应的管理
• 抗肿瘤治疗相关左心室功能障碍管理
  

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，优赫得，Enhertu）

美国FDA于2019年12月批准第一三共的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201a）用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

Enhertu（DS-8201a）是一种新一代ADC（抗体偶联）药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与一种拓扑异构酶1抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。

※推荐剂量和方案
Enhertu不可代替曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1），或混用。
5.4 mg/kg每次，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受。
请勿静推或静脉快速注射。

第一次滴注不少于90分钟，如果耐受性良好，第二次起滴注不少于30分钟。
滴注时，如果出现输液相关症状，可减慢滴注速率或暂停滴注；如果出现严重输液反应，永久停止Enhertu。

※剂量调整
如果用药延迟或漏用，应尽快给药，不需等待至下一治疗周期。此后调整下次给药时间以保持每3周一次。因不良反应，Enhertu可减量至4.4 mg/kg，最低至3.2 mg/kg。

※给药准备
溶解：每瓶Enhertu使用无菌注射器缓慢注入5mL无菌注射用水，旋动小瓶使之充分溶解，不可摇晃，最终浓度为20mg/mL。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果没有马上使用，最多可在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。
稀释：所需的溶液量从小瓶中吸出后加入100mL 5%的葡萄糖液输液袋中，不可使用0.9% 氯化钠。输液袋轻轻翻转混匀，不可摇晃。输液袋可使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯材质，输液时避光。如果没有马上使用，最多可室温下保存4小时（包括配制和输液时间），在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。从冰箱中取出后，应先回温至室温再给药。

不良反应

最常见的任何级别不良反应

包括：恶心（76%）、疲乏（54%）、呕吐（40%）、脱发（40%）、贫血（39%）、便秘（34%）、食欲变差（32%）、肌肉骨骼痛（32%）、腹泻（27%）、腹痛（18%）、体重过轻（16%）、出血（16%）、头痛（15%）、上呼吸道感染（14%）、口腔炎（13%）、周围神经病变（13%）、皮疹（13%）、发热（12%）、间质性肺病（12%）、头晕（11%）、呼吸困难（10%）。

最常见的3级或4级不良反应包括：

贫血（10%）、疲乏（9%）、恶心（4.6%）、食欲变差（2.4%）、呕吐（1.6%）、腹泻（1.3%）、间质性肺病（1.3%）、肌肉骨骼痛（1.3%）、便秘（0.8%）、腹痛（0.5%）、头晕（0.5%）、口腔炎（0.3%）、发热（0.3%）、体重过轻（0.3%）、头痛（0.3%）、上呼吸道感染（0.3%）、呼吸困难（0.3%）。

※警告和注意事项

间质性肺病/肺炎（ILD）
Enhertu临床试验中，间质性肺病/肺炎（ILD）的发生概率是9%，其中2.6%是致命性的。中位发生时间为4.1月（范围1.2-8.3月）。
当患者出现咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸系统症状时，应及时报告。使用CT评估疑似ILD。
对于1级ILD，使用≥0.5 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，暂停Enhertu直至恢复。
对于2级以上ILD，使用≥1 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，永久停止使用Enhertu。

中性白细胞减少
Enhertu临床试验中，16%的乳腺癌患者发生3级或4级的中性白细胞减少，其中粒细胞减少性发热为1.7%。中位发生时间为1.4月（范围0.3-18.2月）。
每次给药前应检测血常规。

左心室功能不全

Enhertu临床试验中，有2例（0.9%）乳腺癌患者发生无症状的左室射血分数下降。
如果患者发生充血性心力衰竭，或左室射血分数小于40%，或左室射血分数相对治疗前绝对值降低或增高20%时，永久停止使用Enhertu。
每次给药前应测量左室射血分数。

使用T-DXd出现左心室功能障碍管理 - [心血管] - 阳光肺科 (yangmdt.com)

胚胎毒性

妊娠期妇女应避免使用Enhertu。使用期间和之后7个月，应使用有效的避孕措施。

※不良反应
DESTINY-Breast01和DS8201 -A- J101临床研究中Enhertu的常见不良反应（所有级别≥10%，3级或4级≥2%）见表1。

其它不良反应有：输液反应2.6%，粒细胞减少性发热1.7%。

※特殊人群
疗效和年龄无关，老年人的不良反应更大（3级以上52% vs 42%）。
对于轻到中度肝肾功能不全的患者，无需调整Enhertu的剂量。
Enhertu不影响心脏的QT间期。

※药代动力学
Enhertu的中位半衰期为5.7天，5.4 mg/kg剂量时，Cmax为122µg/mL，AUC为735µg·day/mL。稳定态（第三个周期）时，蓄积倍数为35%。中央室的估计分布容积为2.77L。Dxd的血浆蛋白结合率约为97%。Enhertu主要通过肝CYP3A代谢。

※药物相互作用
与强CYP3A抑制剂（比如伊曲康唑）共用时，Enhertu的AUC增加11%，Dxd的AUC增加18%，该影响无临床意义。
与强CYP3A诱导剂（比如利托那韦）共用时，Enhertu的AUC降低19%，Dxd的AUC降低22%，该影响无临床意义。

体外研究中，Dxd是OATP1B1, OATP1B3, MATE2 - K, P -gp, MRP1和BCRP的底物，不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的抑制剂，也不是CYP1A2，CYP2B6和CYP3A的诱导剂。

※临床疗效
DESTINY- Breast01 （NCT03248492）二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。
所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗线程5（范围2-17）。
完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8月。

制剂与规格：注射用冻干粉针剂：100mg/瓶

适应证：本品单药适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。（附条件获批）

合理用药要点：

1.接受本品治疗的患者应采用经充分验证的检测方法检测到HER2（ERBB2）激活突变。

2.德曲妥珠单抗的推荐剂量为 5.4mg/kg，采用静脉输注给药，每 3 周一次（每周期 21 天），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。初始给药剂量应为90 分钟静脉输注。如

果既往输注时的耐受性良好，则本品的后续剂量可采用 30分钟输注给药。如果患者出现输液相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用本品。

3.德曲妥珠单抗稀释于 100ml 的 5%葡萄糖注射液，不得使用氯化钠溶液，不得振摇。包裹输液袋以避光。仅可使用0.20 或 0.22μm 的管内聚醚砜或聚砜滤器静脉输注。如果未立即使用，输注液在室温下最长放置4 小时或在 2～8℃的冰箱中最长放置24 小时。储存期间需避光，切勿冷冻。

4.在每次使用德曲妥珠单抗前，应预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂和/或NK1 受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

5.使用德曲妥珠单抗治疗期间，应监测患者是否出现间质性肺炎的体征和症状。怀疑发生间质性肺炎的患者应行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊，并参照说明书调整剂量。德曲妥珠单抗每次开始给药前以及有临床指征时，应监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要参照说明书中断或减少剂量；开始治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估 LVEF，LVEF 降低应通过中断治疗进行管理，如果LVEF＜40%或相对基数降低大于 20%，以及发生有症状的充血性心力衰竭的患者，应永久停药。

6.对不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗。降低剂量后，不应再增加德曲妥珠单抗剂量。

表 19 德曲妥珠单抗剂量降低方案

剂量降低方案	非小细胞肺癌
推荐起始剂量	5.4mg/kg
第一次降低剂量	4.4mg/kg
第二次降低剂量	3.2mg/kg
需要进一步降低剂量	终止治疗

7.尚未确定德曲妥珠单抗在儿童和 18 岁以下的青少年中的安全性和有效性。尚无可用数据。中重度肝功能损伤患者应慎用本品。

※8.美国 FDA 批准德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过系统治疗且没有其他有效治疗方案的不可切除或转移性 HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者。目前国内尚未获批适应证，可在与患者充分沟通的情况下按照美国FDA 批准的方法使用。

制剂与规格：注射用冻干粉针剂：100mg/瓶

适应证：单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

合理用药要点：

1.该适应证是基于在中国开展的一项HER2 阳性的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的Ⅱ期单臂临床试验结果给予的附条件批准。该适应证的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品在该人群的临床获益。

2.在接受德曲妥珠单抗治疗前，应有经记录的HER2 阳性结果。HER2 阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或 IHC2+且 ISH+结果。HER2 检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

3.德曲妥珠单抗的推荐剂量为6.4mg/kg，每3 周一次(每周期 21 天），静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的

毒性。初始给药应为90 分钟静脉输注，若耐受性良好后续

可采用 30分钟输注给药。不得通过静脉推注或快速静脉注射给药。如果患者出现输注相关反应，应减慢德曲妥珠单抗的输注速率或中断给药。出现严重输注相关反应时，应永久停用。

4. 德曲妥珠单抗稀释于 100ml 的 5%葡萄糖溶液，不得使

用氯化钠溶液，不得振摇。包裹输注袋以避光。仅可使用 0.20或 0.22μm 的管内聚醚砜或聚砜滤器静脉输注。如果未立即使用，输注液在室温下最长放置 4 小时或在 2～8℃的冰箱中最长放置 24小时。储存期间需避光，切勿冷冻。

5.在每次使用德曲妥珠单抗前，应预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松与 5-HT3 受体拮抗剂和/或NK1 受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

6.使用德曲妥珠单抗治疗期间，应监测患者是否出现间质性肺炎的体征和症状。怀疑发生间质性肺炎的患者应行放 射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊，并参照说 明书调整剂量。德曲妥珠单抗每次开始给药前以及有临床指征时，应监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少症的严重 程度，可能需要参照说明书中断或减少剂量；开始治疗前以 及治疗期间定期（按临床指征）评估 LVEF，LVEF 降低应通 过中断治疗进行管理，如果 LEVF＜40%或相对基数降低＞20%，以及发生有症状的充血性心力衰竭的患者，应永久停药。

7.对于不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗。降低剂量后，不应再增加德曲妥珠单抗剂量。剂量降低方案见表 14。

表 14 德曲妥珠单抗剂量降低方案

剂量降低方案	胃癌
推荐起始剂量	6.4mg/kg

第一次降低剂量	5.4mg/kg
第二次降低剂量	4.4mg/kg
需要进一步降低剂量	终止治疗

尚未确定德曲妥珠单抗在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。中重度肝功能损伤患者应慎用本品。



【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

制剂与规格：注射用冻干粉针剂：100mg/瓶适应证：

1. 单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性HER2 阳性乳腺癌成人患者。2.单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一

种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的， 不可切除或转移性HER2 低表达（ IHC1+或 IHC2+/ISH-）乳腺癌成人患者。

合理用药要点：

1.德曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗为不同药物，使用前应检查标签，防止用药错误。

2. 在接受德曲妥珠单抗治疗前，应有经记录的 HER2 阳性或者 HER2 低表达肿瘤状态。HER2 检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

3.德曲妥珠单抗的推荐剂量为5.4mg/kg，每3 周一次（每周期 21 天），静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的

毒性。初始给药应为90 分钟静脉输注，若耐受性良好后续

可采用 30分钟输注给药。不得通过静脉推注或快速静脉注射给药。如果患者出现输注相关反应，应减慢德曲妥珠单抗的输注速率或中断给药。出现严重输注相关反应时，应永久停用。

4.德曲妥珠单抗稀释于 100ml 的 5%葡萄糖溶液，不得使用氯化钠溶液，不得振摇。包裹输注袋以避光。仅可使用 0.20或 0.22μm 的管内聚醚砜或聚砜滤器静脉输注。如果未立即使用，输注液在室温下最长放置 4 小时或在 2～8℃的冰箱中最长放置24 小时。储存期间需避光，切勿冷冻。

5.在每次使用德曲妥珠单抗前，应预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂和/或NK1 受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

6.使用德曲妥珠单抗治疗期间，应监测患者是否出现间质性肺炎的体征和症状。怀疑发生间质性肺炎的患者应行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊，并参照说明书调整剂量。德曲妥珠单抗每次开始给药前以及有临床指征时，应监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要参照说明书中断或减少剂量；开始治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估 LVEF，LVEF 降低应通过中断治疗进行管理，如果LEVF＜40%或相对基数降低大于 20%，以及发生有症状的充血性心力衰竭的患者，应永久停药。

7.对于不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗。降低剂量后，不应再增加德曲妥珠单抗剂量。

表 29 德曲妥珠单抗剂量降低方案

剂量降低方案	乳腺癌
推荐起始剂量	5.4mg/kg
第一次降低剂量	4.4mg/kg
第二次降低剂量	3.2mg/kg
需要进一步降低剂量	终止治疗

8.尚未确定德曲妥珠单抗在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。中重度肝功能损伤患者应慎用本品。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

对于HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，抗体药物偶联物（ADC）trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是标准治疗方案之一。然而，与大多数靶向治疗一样，耐药问题不可避免，成为临床治疗的瓶颈。明确T-DXd获得性耐药的机制，并探索耐药后患者是否仍能从其他HER2靶向药物，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益，是亟待解决的关键科学问题。

1月16日，德克萨斯大学John V. Heymach通讯在Journal of Thoracic Oncology 发表论文“Loss of payload sensitivity and other mechanisms of resistance to T-DXd in HER2-mutant NSCLC: implications for subsequent responsiveness to HER2 TKIs”。

该研究通过整合临床前获得性耐药模型、高通量突变筛选技术以及临床样本分析，系统揭示了HER2突变NSCLC对T-DXd耐药的多种机制，并评估了这些耐药机制对后续HER2靶向治疗，特别是TKIs疗效的影响。研究发现，T-DXd耐药并非单一机制驱动，主要可分为有效载荷耐药和抗体结合受损两大类，且这些耐药机制大多不损害肿瘤细胞对HER2 TKIs的敏感性，为T-DXd进展后的序贯治疗策略提供了重要理论依据。

研究发现，获得性T-DXd耐药可由对有效载荷deruxtecan的敏感性丧失介导，即有效载荷耐药。在构建的T-DXd耐药Ba/F3细胞系（表达HER2 A775insYVMA）以及人源NSCLC细胞系（H1781, H2170）中，耐药细胞均保持了HER2的表达，但对deruxtecan及其他拓扑异构酶I抑制剂（如拓扑替康、依沙替康）表现出交叉耐药。值得注意的是，这些耐药细胞对作用机制不同的微管破坏剂类有效载荷（如美登素、MMAE）以及携带美登素类有效载荷的HER2 ADC T-DM1仍然敏感。这表明，有效载荷耐药具有机制特异性，更换有效载荷类型的ADC可能仍是有效策略。

进一步探究有效载荷耐药的分子基础，该研究发现了两个关键机制。其一是Schlafen11（SLFN11）表达的缺失。在T-DXd耐药的细胞模型以及一株源自T-DXd进展后患者的胸水细胞系MDA-L-437中，均观察到SLFN11蛋白表达的下调或缺失。在H1781细胞中敲低SLFN11能显著降低其对T-DXd和deruxtecan的敏感性。已知SLFN11是拓扑异构酶抑制剂敏感性的关键决定因子，这提示SLFN11缺失可能是T-DXd耐药的一个潜在生物标志物。其二是药物外排泵ABCC1/MRP1的拷贝数扩增。在一例接受T-DXd治疗后进展的HER2 V659E突变NSCLC患者中，通过液体活检发现其血浆游离DNA在进展后出现了ABCC1的拷贝数扩增。在H2170细胞中过表达MRP1可导致对T-DXd的耐药，而联合使用MRP1抑制剂（如舒林酸、维拉帕米、MK-571）则可逆转此耐药效应。这提示，ABCC1/MRP1扩增是另一种可靶向的T-DXd耐药机制。

除了有效载荷相关耐药，该研究还首次报道了由HER2受体自身二次突变导致的T-DXd耐药。利用LentiMutate高通量扫描诱变系统，在经T-DM1（另一种trastuzumab-ADC）筛选的存活细胞中，作者发现了一组在HER2胞外域IV区富集的点突变，包括E580K、D582N、F595C、F595S和C623Y，该区域正是trastuzumab的结合位点。将这些突变与HER2 G776delinsVC驱动突变共表达于Ba/F3细胞后，细胞对T-DM1和T-DXd的敏感性显著下降。流式细胞术证实，这些突变确实削弱了trastuzumab与细胞表面HER2的结合，而HER2的总表达水平未受影响。此外，筛选还发现了导致HER2胞外域截短的缺失突变，同样能赋予对trastuzumab-ADC的耐药。对临床循环肿瘤DNA数据集的分析显示，部分HER2结构域IV突变（如E580K、D582H）在HER2改变的癌症患者中以亚克隆形式存在，支持其临床相关性。

最为关键的发现是，无论通过何种上述机制产生的T-DXd耐药，肿瘤细胞通常仍维持着HER2信号通路的激活，并保留对HER2 TKIs的敏感性。在HER2 A775insYVMA Ba/F3和H1781的T-DXd耐药细胞中，磷酸化HER2水平与亲本细胞相当，且对包括zongertinib、poziotinib、neratinib、afatinib、sevabertinib在内的多种HER2 TKI的敏感性均未丧失。同样，过表达MRP1导致T-DXd耐药的细胞，对zongertinib的敏感性亦不受影响。携带HER2结构域IV二次突变或截短突变、从而对trastuzumab-ADC耐药的细胞，对afatinib、zongertinib、poziotinib等TKI同样敏感。这表明，ADC耐药与TKI耐药的机制在很大程度上并不重叠。

该研究在患者来源异种移植模型中观察到，T-DXd耐药肿瘤出现了上皮-间质转化（EMT）相关基因特征的显著富集，提示EMT可能是另一种与ADC耐药相关的适应性反应。对临床样本的分析进一步支持了临床前结论。在9例接受T-DXd治疗并有配对基因检测的HER2突变NSCLC患者中，仅2例患者在进展后样本中检测不到HER2改变，提示HER2信号丢失并非普遍的耐药机制。其余患者出现了如MET/FGFR2突变、EGFR/BRAF扩增等旁路或协同改变。对未经匹配的临床组织标本进行免疫组化分析也显示，T-DXd治疗前后的肿瘤仍保持磷酸化HER2的阳性染色。回顾性临床数据分析为序贯治疗提供了证据。在ZENITH20 II期研究中，16例先前接受过抗HER2 ADC（包括T-DXd和/或T-DM1）治疗的HER2突变NSCLC患者，接受poziotinib治疗的客观缓解率为25%，与整个队列的27.8%无显著差异，表明既往ADC治疗并未削弱患者从后续HER2 TKI治疗中获益的能力。近期关于zongertinib和sevabertinib的研究也报告了在T-DXd经治患者中观察到的临床活性，与本研究结论一致。

综上所述，该研究系统阐明了HER2突变NSCLC对T-DXd产生获得性耐药的多条平行路径：包括由SLFN11缺失或ABCC1/MRP1扩增介导的有效载荷耐药、由HER2胞外域IV区突变或截短导致的抗体结合障碍，以及可能与EMT相关的耐药表型。这些发现具有重要的临床转化意义。首先，它强烈提示T-DXd治疗进展后，换用作用机制不同的HER2 TKI（如zongertinib）或携带不同有效载荷的HER2 ADC（如T-DM1）是合理的治疗策略。其次，研究指出了潜在的耐药生物标志物（如SLFN11表达、ABCC1扩增、HER2域IV突变），未来可用于患者分层。再者，针对特定耐药机制（如使用MRP1抑制剂逆转ABCC1扩增导致的耐药）的联合策略值得进一步探索。该研究为优化HER2突变NSCLC的全程管理、制定克服耐药的序贯治疗方案奠定了坚实的科学基础。