曲妥珠单抗 Trastuzumab

【时   间】d1
【药   物】曲妥珠单抗
【剂   量】6mg/kg    (以负荷剂量8mg/kg，初次输入时间90分钟以上。如果可耐受，随后的输入时间可以调整为30分钟以上)
【溶   剂】0.9%NS 250ml
【时   长】90’
【途   径】i.v.
【用药前】
【用药后】
【注   意】亦可以固定剂量600mg/5ml皮下注射
【重   复】第22天
【周期数】持续治疗至12个月以上/曲妥珠单抗 持续治疗1年
【适应证】乳腺癌；有报道用于非小细胞肺癌（HER2阳性）
【补充说明】靶点 HER
【参考文献】

[HER-2] 曲妥珠单抗Trastuzumab
【药品名称】
通用名称：曲妥珠单抗
商品名称：赫赛汀
英文名称：Trastuzumab　Injection
汉语拼音：Zhusheyong Qutuozhudankang
【适应症】
赫赛汀适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。
a) 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性.乳腺癌.
b) 与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌.
【用法用量】
初次负荷剂量：建议赫赛汀初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量：建议每周赫赛汀用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。
【不良反应】
所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。单独使用赫赛汀,有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ：整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管 ：血管扩张。消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢 ：周围水肿，水肿。肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤 ：瘙痒，皮疹。
【禁 忌】
对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。
【注意事项】
本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药，强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到曲妥珠单抗经胎盘传送入胎儿。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类的反应，赫赛汀应不用于孕期妇女，除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在危险。
哺乳期妇女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周维持量赫赛汀（2 mg/kg）进行研究，显示曲妥珠单抗可分泌到乳汁里。出生3月内，幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。
【儿童用药】
小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。
【规 格】
440mg
【批准文号】
注册证号S20060026
【生产企业】
美国基因科技公司(Genentech Inc.)





通用名：赫赛汀
商品名：注射用曲妥珠单抗
规　格：440mg
生产商：上海罗氏
适应症:
适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

赫赛汀【疗效】
赫赛汀已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。
赫赛汀在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。
既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加环磷酰胺（600mg/m2）加（本品+AC）或不加（单AC）赫赛汀治疗。
以前接受过蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175mg/m2,3小时输入）加（本品+P）或不加（单P）赫赛汀治疗。病人可用赫赛汀治疗直到病情进展。

赫赛汀【药代动力学】
药物清除对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500mg曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4mg/kg的首次负荷量和2mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天）。在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75ug/ml。

赫赛汀【药物相互作用】
无正式的赫赛汀在人体内与其它药物相互作用的研究。未观察到临床试验中与其共同使用的药物有临床明显的相互作用。

赫赛汀【用药须知】 输液准备
应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20ml灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml，pH直约6.0。 配制成的溶液为无色或淡黄色的透明液体。 注射用水（非同时配送）也可以用于单剂量的输液准备。其它液体不能用于配制溶液。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积：
所需的溶液的体积=体重（Kg）×剂量（4mg/kg负荷量或2mg/kg维持量）/21( mg/ml，配制好溶液的浓度) 所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9%
NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24小时。 配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失败。 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。

赫赛汀是一种针对乳腺癌HER2靶点的靶向治疗药物，在早期和晚期（转移性）乳腺癌的治疗中均显示出疗效。研究显示，在HER2阳性乳腺癌妇女中，赫赛汀作为单药治疗、联用标准化疗或在标准化疗后使用，均可提高反应率、无病生存期和总生存期，同时保证生活质量。自1998年以来，赫赛汀已经在全世界用于治疗超过45万名HER2阳性乳腺癌患者。

　　在第44届美国临床肿瘤学年会（ASCO）上报告的最新数据显示，赫赛汀可延长晚期（转移性）HER-2阳性乳腺癌妇女无疾病进展生存时间。对随机对照的III期临床 研究GBG-26的最后分析显示，在用赫赛汀治疗中出现疾病进展、而需要进一步治疗的妇女中，使用赫赛汀治疗仍然有效

曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗乳腺癌原则和策略
中国医学论坛报

在本届CSCO年会曲妥珠单抗（赫赛汀）卫星会上，中国人民解放军307医院江泽飞教授对赫赛汀治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的原则和策略进行了独到的阐述，本文将与读者分享江教授的精辟见解，希望对您有所启发。

肿瘤药物治疗的进步尤其是分子靶向药物的出现使得更多患者获益，生存期显著延长。研究显示，乳腺癌一线解救治疗中有25%的患者使用了靶向治疗，其中HER2阳性患者使用赫赛汀，HER2阴性患者则使用贝伐单抗（贝罗伐）。对于肿瘤的分子靶向药物研究和治疗，目前的热点话题集中于以下几个方面：

1、靶向药物的合理使用
化疗失败后使用靶向药物治疗研究表明，患者的缓解率、生存期均可改善，其中赫赛汀单药治疗转移性乳腺癌可使患者中位生存期达2年。而靶向药物与化疗药物联用，患者也有显著获益，Ⅲ期临床研究表明，与紫杉醇单药治疗相比，赫赛汀联合紫杉醇治疗可使HER2阳性患者生存期延长7个月（18个月对25个月）。赫赛汀联合紫杉醇治疗可使患者客观缓解率（ORR）达61%，疗效大于各自单药治疗。乳腺癌化疗药物目前仍不可或缺，选择合适的化疗药物联合合适的靶向药物是合理的策略。
另外，在临床实践中，HER2高表达患者使用赫赛汀联合化疗后出现疾病进展，根据具体情况，继续保留赫赛汀，而换用另一种化疗药物的方案仍能够使患者获益。
2、HER2的标准化检测

用于HER2检测的方法包括免疫组化染色法（IHC）、原位荧光杂交法（FISH）、显色原位杂交法（CISH）。目前HER2的检测结果存在很大差异，即使使用同一种检测方法，实验室之间结果也有很大不同。美国综合癌症网络（NCCN）HER2检测指南指出，如果患者为IHC＋＋＋，可直接判断为HER2阳性，IHC＋＋需用FISH检测证实。在合格实验室进行的FISH检测，阳性则可判断该患者为HER2阳性，阴性则为HER2阴性，临界值则可以通过IHC检测帮助判断。CISH也可用来帮助判断。 3、赫赛汀辅助治疗

赫赛汀辅助治疗HER2阳性乳腺癌研究（HERA）、两项赫赛汀联合化疗辅助治疗乳腺癌研究（NSABP-B31和NCCTG N-9831）、多西他赛化疗加用赫赛汀治疗早期乳腺癌的BCIRG006研究等在超过13000例患者中证实了赫赛汀辅助治疗的明确获益。荟萃分析表明，赫赛汀辅助治疗乳腺癌，患者中位无病生存期超过2年，并且年龄、激素受体状态、肿瘤大小、淋巴结个数、治疗方案等均不影响其获益。赫赛汀在辅助治疗中的应用增加了早期乳腺癌患者治愈的机会，也因此改变了乳腺癌的传统治疗模式。

4、赫赛汀新辅助治疗
在HER2阳性的术前乳腺癌患者中，赫赛汀联合化疗作为新辅助治疗较单纯的化疗可显著提高患者的病理学完全缓解（pCR）率。MD安德森肿瘤中心（MDACC）的新辅助治疗试验中，赫赛汀联合化疗使患者pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%（P=0.016）。对于需要接受术前新辅助化疗的HER2阳性患者，可以考虑赫赛汀联合化疗。

Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案[1]。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。有一组临床试验表明，Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率为24%[2]；在中国进行的Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的II期临床试验结果显示：有效率为25.8%[40]；与单纯化疗比较，Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效[3]。并且生活质量明显提高[4]，Herceptin 与诺维苯、泰素帝的联合应用于晚期乳腺癌也取得较好的疗效[3]。Herceptin联合内分泌治疗用于HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的临床试验也正在进行之中[5]；有许多临床试验报道了采用Herceptin和化疗药包括paclitaxel、Gemcitabine、CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌和食道癌等，初步结果均显示联合用药安全可靠，临床疗效尚在观察之中。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。
Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。由于16%-57%的NSCLC也存在HER-2/neu的过度表达，在临床前期的研究发现，Herceptin与化疗药物对肺癌细胞系有协同杀伤作用，因此也有大量的临床试验研究将Herceptin用于NSCLC的治疗，临床试验证实，Herceptin与化疗药物联用于NSCLC的治疗是安全和可行的[15]。美国东部肿瘤协作组曾进行一项Ⅱ期临床试验研究：将Herceptin与卡铂+泰素方案联合用于晚期NSCLC，结果显示：显效率24.5%，对比单用卡铂+泰素方案无明显优势，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin要优于单用卡铂+泰素方案，且无明显增加化疗的毒副作用[16]。Lara PN Jr等的一项Ⅱ期临床试验研究中，13例HER-2/neu(++或+++)的晚期NSCLC且经过含铂方案化疗失败的患者随机分组，分别给于单药Herceptin或单药泰素帝，然后再给予Hceptin联合泰素帝治疗，结果显示单药泰素帝治疗有1例PR，单药Herceptin无效，联合治疗总显效率8%，疾病稳定率26%[17]；Gatzemeier U等进行了另一项Herceptin联合健择+顺铂治疗HER-2/neu阳性的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验研究：患者随机分组， 51例患者接受Herceptin联合健择+顺铂治疗，50例患者接受单纯健择+顺铂结果显示：两组疗效无明显差异，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin略优于单用健择+顺铂方案，联用Herceptin无明显增加化疗的毒副作用[18]。综合Herceptin联合化疗用于晚期NSCLC的治疗结果显示：Herceptin联合化疗对化疗疗效无明显增加，但在HER-2/neu(+++)的患者中，可能在一定的益处。

Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)

此方法只适用于Her2阳性患者，故Her2检测必须标准化

制剂与规格：注射剂：440mg（20ml）/瓶、150mg/瓶（生物类似药）、60mg/瓶（生物类似药）

适应证：本品联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者；曲妥珠单抗只能用于 HER2 阳性的转移性胃癌患者，HER2 阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的 IHC3+或 IHC2+/FISH+结果。

合理用药要点：
1.        在本品治疗前，应进行 HER2 检测，相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。
2.        初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg，每 3 周一次，静脉输注。首次输注时间为 90 分钟，若患者耐受性良好，
后续输注可改为 30 分钟，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.        对发生轻中度输注相关反应患者应降低输注速率，对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注，对发生严重和危及生命的输注相关反应患者，应永久停用曲妥珠单抗。
4.        曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间须密切监测 LVEF。LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%，或 LVEF 低于该检测中心正常范围并且 LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%，应停止曲妥珠单抗治疗至少 4周，并每 4 周检测一次 LVEF。4～8 周内 LVEF 回升至正常范围或 LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF 持续下降（＞8 周），或三次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。
5.        胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注相关反应和肺部反应时，要中断或停止曲妥珠单抗的治疗。

制剂与规格：（1）皮下注射剂：5ml（曲妥珠单抗 600mg）/瓶；（2）静脉注射剂：440mg（20ml）/瓶、60mg/瓶、150mg/瓶

适应证：

1.转移性乳腺癌：本品适用于 HER2 阳性的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2.早期乳腺癌：本品适用于 HER2 阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蔥环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗；多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗；与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗；与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径＞2cm 的乳腺癌。

合理用药要点：

1.在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行 HER2 检测，HER2 阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗。2.与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心脏毒性，严重者会发生心力衰竭，建议序贯使用或分别使用。

3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图 LVEF 基线评估后（首次治疗前需 LVEF≥50%），再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每 3 个月监测 LVEF。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。出现下列情况时：治疗中若出现 LVEF＜50%或低于治疗前 16%以上，应暂停治疗，并跟踪监测 LVEF 动态变化，直至恢复到 LVEF≥50%以上且较基线降幅＜10%方可继续用药。LVEF 持续下降（大于 8周），或三次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。

4. 多项临床研究证实，HER2 阳性转移性乳腺癌患者，在其他化疗药物或内分泌药物治疗时，联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

5. 静脉注射剂型：每周给药方案初始负荷剂量为4mg/kg，每周一次，静脉输注 90 分钟以上；维持剂量为2mg/kg，每周一次，如初始负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30 分钟。3 周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg，随后 6mg/kg 每 3周一次。且重复 6mg/kg 每 3 周一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。配制后的溶液稀释于 250ml 的0.9%氯化钠中，不可使用 5%的葡萄糖注射液（可使蛋白聚集）。

皮下注射剂型：3 周给药方案，剂量为 5ml（曲妥珠单抗 600mg）固定剂量（无需按照患者体重），2～5 分钟内完成给药。无需负荷剂量。注射部位应在左右大腿之间交替。新注射部位应离先前注射部位至少 2.5cm，在健康皮肤上注射，禁止在红肿、挫伤、压痛或变硬的皮肤注射。接受曲妥珠单抗（皮下注射）治疗的患者，其他皮下给药药物应选择不同部位注射。

6.疗程：乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为 1 年，不建议延长治疗时间。复发或转移患者治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，联合治疗有效后可以使用曲妥珠单抗维持治疗。

7.漏用药物处理：如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg；每三周一次的给药方案：6mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在 7 天或者 21 天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案： 4mg/kg；每三周一次的给药方案：8mg/kg），输注时间约为90 分钟以上。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在 7 天或者 21 天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案： 2mg/kg； 每三周一次的给药方案： 6mg/kg）。

2024年4月，由复宏汉霖自主研发的国内首个双规格曲妥珠单抗（汉曲优®，下文统称国产双规格曲妥珠单抗）获美国药品监督管理局（FDA）批准上市，用于辅助治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达的乳腺癌、HER2过表达的转移性乳腺癌，以及HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。这是继2020年获欧洲药品管理局（EMA）批准后，国产双规格曲妥珠单抗再次登陆国际市场，成为首个获中、欧、美批准的曲妥珠单抗。
临床上，曲妥珠单抗的使用剂量需根据体重进行计算，以我国女性平均体重50-70kg为例，采用440mg原研曲妥珠单抗，可能会导致100mg的余液浪费，而对于体重较大的患者，可能1支(440mg)不够用，需要再加1支，这样导致的余液浪费将会更多。而国产双规格曲妥珠单抗选择了150mg与60mg的互补剂量，可以灵活组合使用，更加符合中国临床实际需求，无论患者体重处于任何区间，都可以即配即用，最大程度减少药物浪费，减轻患者经济负担，同时免去余液保存的繁杂流程，减少医护工作量。