曲美替尼（Trametinib，Mekinist）

【药品名称】通用名：曲美替尼片
通用名（英文）：Trametinib  tablet
商品名：商品名（英文）：Mekinist

【药理】
KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。在肺癌中，KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差，同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。曲美替尼是一种MEK1／2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。美国FDA批准其用于治疗BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤及与达拉非尼联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）！
曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。如非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌。

【适应症】
MEK抑制剂与BRAF抑制剂联用可以延长复发或难治性的黑色素瘤患者生命

【规格】
0.5mg

【用法用量】
曲美替尼 2mg口服每天1次作为单药和与dabrafenib 150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用MEKINIST。

【不良反应】
发烧，发冷，疲劳，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，手脚肿胀，咳嗽，头痛，关节痛，盗汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。严重的不良反应包括出血，血栓，心力衰竭，皮肤和眼睛问题及肾损害。
MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿.
曲美替尼与dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

【药厂】

诺华/葛兰素

曲美替尼（Trametinib）+达拉非尼（Dabrafenib） - 肿瘤内科 - 阳光肺科 (yangmdt.com)

制剂与规格：片剂：0.5mg、2mg

适应证：
1.        曲美替尼联合达拉非尼适用于治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
2.        曲美替尼联合达拉非尼适用于 BRAF V600 突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

合理用药要点：
1.        曲美替尼联合达拉非尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行 BRAF V600 突变检测，确认为BRAF V600 突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合达拉非尼不适用于 BRAF 野生型黑色素瘤患者。
2.        曲美替尼的推荐剂量是 2mg/次，每天一次，口服，需联合达拉非尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。首次剂量减少，1.5mg/次，每天一次；第 2 次减量，1mg/次，每天一次；如果不能耐受 1mg/次，每天一次，应永久停用。
3.        曲美替尼应在餐前至少 1 小时前或餐后至少 2 小时后服用。应在每天相同时间服用曲美替尼。如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前 12 小时补上。如果距离下
次预定的给药时间短于 12 小时，则不应该补服。本品联合达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每天一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。不应咀嚼或压碎本品。 4.在给予曲美替尼联合应用达拉非尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对曲美替尼调整剂量。
5.        轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者，应慎用曲美替尼。老年患者（≥65 岁）无需调整初始剂量。尚未确定曲美替尼在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
6.        经水解酶代谢的药物可能影响曲美替尼暴露，药物间相互作用不能排除。曲美替尼应谨慎联合使用强效 P-gp 抑制剂。
※ 7. 在美国， 曲美替尼联合达拉非尼获批用于 BRAF V600E/K 突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗。美国FDA 批准曲美替尼联合达拉非尼用于既往治疗后进展且没有满意替代治疗方案的 6 岁及以上 BRAF V600E 突变阳性的不可切除或转移性成人和儿童实体瘤患者。美国 FDA 批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤儿童患者。目前该适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。在美国，推荐剂量为曲美替尼 2mg/次，每天一次，口服。

制剂与规格：片剂：0.5mg、2mg

适应证：本品联合达拉非尼适用于治疗BRAF V600 突变阳性转移性 NSCLC 患者。

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的 BRAF V600 突变阳性。

2.推荐剂量为 2mg/次，每天一次，口服，需联合达拉非尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3. 应在餐前 1 小时前或餐后至少 2 小时服用，每天相同时间服用本品。如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前 12 小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于

12 小时，则不应该补服。

4. 本品联合应用达拉非尼治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种药品应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与曲美替尼相关的不良反应如视网膜静脉闭塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离、间质性肺炎/非感染性肺炎和单纯性静脉血栓栓塞，则只需对曲美替尼调整剂量。

5. 针对不良反应，推荐的曲美替尼减量方法见下表：

表 11 曲美替尼剂量调整建议

措施	推荐剂量
第 1 次减量	1.5mg/次，每天一次，口服
第 2 次减量	1mg/次，每天一次，口服
后续剂量调整	如果本品 1mg/次，每天一次，口服，仍不能耐受，永久停用

6.用药期间应注意发热、疲乏、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

7.轻度肝功能损害患者无需调整剂量。未获得有关中度或重度肝功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于中度或重度肝功能损害患者，应慎用本品。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。未获得有关重度肾功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损害患者，应慎用本品。尚未确定本品在儿童和青少年（＜18 岁）中的安全性和疗效。无可用数据。65 岁以上患者不需要调整初始剂量。但 65 岁以上患者可能需要较频繁进行剂量调整。

8.谨慎联合使用 P-gp 强效抑制剂，如维拉帕米、环孢菌素、利托那韦、奎尼丁、伊曲康唑。

※ 9. 美国 FDA 批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E/K 突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗；美国FDA 还批准达拉非尼联合曲美替尼治疗在先前治疗后进展且没有令人满意替代治疗方案的不可切除或转移性实体瘤 BRAF V600E 突变的成人和 1 岁以上儿童患者；美国 FDA 批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者。目前在中国未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。

BRAF 突变靶向药物BRAF 突变约发生在 1% - 3% 的 NSCLC 患者中，BRAF V600E 突变最为常见，相关药物如下：

• 维罗非尼（维莫非尼，美国罗氏公司）：适用于 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤、非小细胞肺癌，价格 4650 元 / 盒，医保乙类。
• 达拉非尼（泰菲乐，瑞士诺华制药）：适用于 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤、NSCLC，价格 11085.6 元 / 盒，医保乙类。
• 曲美替尼（迈吉宁，瑞士诺华制药）：适用于 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤、NSCLC，价格 6000 元 / 盒，医保乙类。