特泊替尼（Tepotinib，Tepmetko）

特泊替尼（Tepotinib，Tepmetko，拓得康®）

适应症
治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
特泊替尼获得NMPA完全批准用于METex14跳突的全线治疗。

获批时间

2021年2月3日，FDA加速批准了默克公/罗氏的特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。


用法和用量
特泊替尼的推荐剂量为450 mg（2片），每日一次，与食物同服。每盒60片，30天用量。检测方式便捷(液体活检或肿瘤组织活检均可） 。

疗效

Ⅱ期VISION试验：研究中共纳入69例患者，均为MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，组织活检与液体检测均可；所有患者曾经接受过不超过2种全身治疗方案，其中共83例患者为经治患者。值得注意的是，研究同样纳入了没有症状表现的脑转移患者。所有患者的整体缓解率为43%，中位缓解持续时间10.8个月。在83例曾经接受过治疗的患者（经治患者）中，整体缓解率同样为43%，中位缓解持续时间达到了11.1个月。

特泊替尼治疗METex 14局晚期或转移性NSCLC强效且长效， 组织检测阳性的患者一线使用特泊替尼中位PFS 15.9个月、中位OS 29.7个月，是唯一PFS超15个月、OS超26个月的MET TKI。特泊替尼在亚洲人群中数据更优，中位PFS可达16.5月，中位OS达32.7月。

制剂与规格：片剂：225mg

适应证：本品用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

合理用药要点：
1.        用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子 14 跳跃突变阳性。
2.        本品的推荐剂量为450mg（2片），每日一次，与食物同服。告知患者每天在大致相同的时间服用本品，应整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。如果距离下一次服药不足 8小时，建议患者不要补服漏服剂量。如果在服用一剂本品后发生呕吐，建议患者在计划时间进行下一次服药。对于吞咽困难患者可将药片分散到水中饮用，或以鼻胃管送服。
3.        根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量，为管理不良反应，推荐的特泊替尼减量方法为：将剂量水平下调至225mg（1片）口服给药，每日一次。对于无法耐受225mg每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。
4.        对于轻度或中度肾功能不全患者，不建议调整剂量。对于轻度或中度肝功能不全患者，不建议调整剂量。尚未确定在重度肾功能不全患者和重度肝功能不全患者中的推荐剂量。年龄在65岁及以上的患者无需进行剂量调整。
5.        最常见药物不良反应（发生率≥20%）为外周水肿、低白蛋白血症、恶心、肌酐升高、腹泻。最常见≥3级药物不良反应（发生率≥5%）为外周水肿、白蛋白降低、脂肪酶升高、淀粉酶升高。
6.        特泊替尼与强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂在健康受试者中合并使用时有较弱的相互作用，观察到的特泊替尼全身暴露量变化不具有临床意义。因此，预计CYP3A和P-gp抑制剂不会影响特泊替尼暴露量。特泊替尼与强效CYP和P-gp诱导剂在健康受试者中合并使用观察到暴露量的下降不具有临床意义。

Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations

Paik Paul K,Felip Enriqueta,Veillon Remi et al. METTepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with  Exon 14 Skipping Mutations.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, undefined: undefined.
在这项开放标签的2期研究中，我们对患有确诊的MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者每天一次给予tepotinib（剂量为500 mg）。主要终点是接受至少9个月随访的患者通过独立审查的客观反应。还根据在液体活检或组织活检中是否检测到MET外显子14跳跃突变的存在来分析响应。
截至2020年1月1日，总共152例患者接受了tepotinib，其中99例患者接受了至少9个月的随访。独立复查的有效率为46％（置信区间为95％，联合活检组的中位应答持续时间为11.1个月。液体活检组的有效率为48％，有活检组为50％。组织活检组60例，两种方法均阳性，研究者评估的缓解率为56％，无论是否接受晚期或转移性疾病的治疗均相似，均为3级或更高的不良事件据报道，有28％的患者被研究者认为与tepotinib治疗相关，包括7％的外周水肿；不良事件导致tepotinib永久性停药的患者为11％。在基线和治疗期间，在67％的具有匹配的液体活检样本的患者中观察到游离DNA。
在患有确诊的MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中，使用tepotinib与大约一半患者的部分缓解相关。周围水肿是3级或更高级别的主要毒性作用。

Met通路的变异主要有三种形式：Met扩增、Met点突变和Met融合。大约3%-4%的NSCLC患者携带MET突变，虽然罕见，但这种突变是预后不良的指标，目前仅有克唑替尼获得NCCN指南推荐用以治疗这部分患者。之前GEOMETRY mono-1的II期临床研究在94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，结果显示，所有患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%（初治患者）和39.1%（经治患者），PFS分别为9.1m（初治患者）和5.4m（经治患者）。这些初步结果揭示了capmatinib在MET14外显子跳跃突变NSCLC患者中的治疗潜力。



今年，ASCO公布了一款新型MET抑制剂——Tepotinib在携带MET第14号外显子跳跃突变患者中的疗效。这项单臂、II期临床研究计划纳入超过120例患者，首次分析时已入组85例患者，独立委员会评估的ORR为41.5%，中位治疗持续时间达到12.4个月。



思  考



鉴于NSCLC庞大的患者数量，Met外显子14跳跃突变并不少见，继克唑替尼之后，又有新药表现不俗，但是耐药不可避免，有两个现实的问题不容忽视：



1、capmatinib结果提示我们，初治患者的ORR及PFS均优于经治患者，如果其他药物也有相似结果，那么考虑到全程管理的需要，该把哪个药物放在一线使用？



2、针对Met 14（+）不同的TKI耐药机制是什么？