恩曲替尼（entrectinib，Rozlytrek ）

通用名称：恩曲替尼胶囊

商品名称：罗圣全

英文名称：Entrectinib Capsules

规格：（1）100 mg（2）200 mg

一、用法用量：

推荐剂量为 600 mg，口服，每日一次，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

二、适应症：

1、实体瘤：

适用于符合下列条件的成人和 1 月龄以上儿童实体瘤患者，

1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，

2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及

3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）：

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

三、作用机制

恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还可抑制JAK2和TNK2，IC50值＞5nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物M5在体外对TRK、ROS1和ALK可见与恩曲替尼类似的作用。恩曲替尼在体内外对携带NTRK、ROS1、和ALK融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。

恩曲替尼代谢活化途径图

四、临床应用：

1、ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者

三项 I/II 期研究（ALKA-372–001；STARTRK-1；STARTRK-2）的结果分析：中位生存期随访为 29.1个月：ORR为68%；中位DoR 为 20.5 个月；中位PFS为 15.7 个月；基线无脑转移人群中位PFS为37.7个月；中位OS为 52.3个月。

2、ROS1 阳性非小细胞肺癌亚洲患者

疗效评估人群(N = 99) ORR为68.7%, mDoR 18.6个月，mPFS 16.8个月，mOS 41.6个月基线CNS转移 (n=32)，ORR 59.4%，mPFS 9.4个月，mOS 22.5个月基线无CNS转移 (n=130)，ORR 73.1%， mDoR 36.9个月，mPFS 30.4个月，mOS 67.4个月。

3、安全性

ALKA-372-001和STARTRK-1两项研究结果显示恩曲替尼治疗相关不良事件（AE）主要为1级或2级，2例3级AE经调整药物剂量后可缓解，1例4级AE为嗜酸粒细胞性心肌炎，未发生5级AE。常见AE为疲劳（46%）、味觉障碍（42%）、感觉异常（29%）、恶心（28%）和肌痛（23%）。

最常见的不良反应（≥ 20%）

疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热

最常见的严重不良反应（≥2%）

肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）

4.6%的患者因不良反应永久停止治疗

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）
FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor [2] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

微信扫二维码转发分享

制剂与规格：胶囊：100mg、200mg

适应证：适用于符合下列条件的成人和1 月龄以上儿童实体瘤患者，经充分验证的检测方法诊断为 NTRK 融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

合理用药要点：

1.患者用药前必须获得经充分验证的检测方法诊断为携带 NTRK 融合基因且不包括已知获得性耐药突变。

2.建议患者接受本药物治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.胶囊应整粒吞服，请勿压碎或咀嚼胶囊。难以或无法吞服胶囊或需要肠内给药的患者可接受胶囊制成的口服混悬液治疗。本药物可与食物同服或不同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。成人和 BSA≥1.51m2的儿童患者推荐剂量为 600mg/次，口服，每天一次。＞1 月龄至≤6 月龄儿童患者的推荐剂量为250mg/m2，口服，每天一次。治疗＞6 月龄儿童患者的推荐剂量见下表。

表 43 治疗 6 月龄以上 NTRK 融合基因阳性实体瘤儿童患者恩曲替尼的推荐给药方案

体表面积（BSA）	推荐剂量
≤0.50m2	300mg/m2，每天一次，口服
0.51～0.80m2	200mg，每天一次，口服
0.81～1.10m2	300mg/次，每天一次，口服

1.11～1.50m2	400mg/次，每天一次，口服
≥1.51m2	600mg/次，每天一次，口服

4. 管理不良事件时，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止恩曲替尼治疗，具体根据处方医师对患者安全或耐受性的评估而定。下表提供了成人和儿童患者不良反应管理的

推荐减量建议。

表 44 不良反应管理的推荐减量建议

起始剂量，每日一次	首次减量	第二次减量
250mg/m2 或 300mg/m2	将每日一次剂量减至   起始剂量的三分之二	将每日一次剂量减至起   始剂量的三分之一
200mg	150mg，每日一次	100mg，每日一次
300mg	200mg，每日一次	100mg，每日一次
400mg	300mg，每日一次	200mg，每日一次
600mg	400mg，每日一次	200mg，每日一次

注：在两次减量之后无法耐受的患者永久终止恩曲替尼治疗

5.CYP3A 强效或中效抑制剂合并用药：应该避免在成人和≥2 岁的儿童患者中合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂和恩曲替尼。如果无法避免合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，则应降低恩曲替尼剂量，并将合并用药时间限制在14 天或更短。在停止合并使用的强效或中效 CYP3A 抑制剂后，可以恢复恩曲替尼至合并用药前的剂量。半衰期长的 CYP3A4 抑制剂可能需要洗脱期。在＜2 岁的儿童患者中，应该避免合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂。CYP3A 诱导剂合并用药：在成人和儿童患者中，应避免合并使用CYP3A 诱导剂。

6.特殊人群剂量说明：儿童：患者剂量是基于患者的体表面积年龄和 BSA（mg/m2），每日最大剂量为 600mg。老年人：年龄≥65岁的患者无需调整恩曲替尼剂量。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中研究恩曲替尼的安全性与有效性。然而，由于恩曲替尼的肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能不全患者无需调整剂量。尚不清楚在推荐剂量下中度肝功能不全（总胆红素＞1.5～ 3.0×ULN 且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）或重度肝功能不全（总胆红素＞3.0×ULN 且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）对安全性的影响。在确定是否对中度至重度肝功能不全患者给予本品之前，应考虑恩曲替尼的风险获益特征。肝功能不全患者发生恩曲替尼不良反应的风险可能增加，从而应更频繁地监测其不良反应。

7.驾驶和操纵机械的能力：恩曲替尼可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机械，直至症状消退。

参考文献：

国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

制剂与规格：胶囊：100mg、200mg

适应证：用于治疗 ROS1 阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

合理用药要点：

1.患者用药前必须明确有经验证的检测方法检测到的ROS1 阳性。

2.建议患者接受本药物治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.胶囊应整粒吞服，请勿压碎或咀嚼胶囊。本品可与食物同服或不同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。成人患者的推荐剂量为 600mg/次，每天一次，口服。如果漏服，可补服，除非距离下次服药不足 12 小时。如患者服用恩曲替尼后立即呕吐，可再次服药。

4.管理不良事件时，可能需要暂停用药、降低剂量或永久停用，具体根据处方医师对患者安全或耐受性的评估而定。下表提供了成人患者的通用剂量调整建议。在两次减量之后无法耐受的患者应永久终止恩曲替尼治疗。

表 12 成人患者恩曲替尼的减量方案

起始剂量，每日一次	首次减量	第二次减量
250mg/m2 或 300mg/m2	将每日一次剂量减至起始剂量的三分之二	将每日一次剂量减至起始剂量的三分之一
200mg	150mg，每日一次	100mg，每日一次
300mg	200mg，每日一次	100mg，每日一次
400mg	300mg，每日一次	200mg，每日一次
600mg	400mg，每日一次	200mg，每日一次

在两次减量之后无法耐受的患者永久终止恩曲替尼治疗

5.CYP3A 强效或中效抑制剂合并用药：应避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用。如果无法避免合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，则应降低恩曲替尼剂量，并将合并用药时间限制在 14 天或更短。在停止合并使用的强效或中效 CYP3A 抑制剂后，可以恢复恩曲替尼至合并用药前的剂量。半衰期长的 CYP3A4 抑制剂可能需要洗脱期。CYP3A 诱导剂合并用药：使用本品时应避免合并使用CYP3A 诱导剂。

6. 特殊人群剂量说明：年龄≥65 岁的患者无需调整恩曲替尼剂量。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在重 度肾功能不全患者中研究恩曲替尼的安全性与有效性。然而，由于恩曲替尼的肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能不全患者无需调整剂量。尚不清楚在推荐剂量下中度肝功能不全（总胆红素＞1.5～3.0×ULN 且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）或重度肝功能不全（总胆红素＞3.0×ULN 且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）对安全性的影响。在确定是否对中度至重度肝功能不全患者给予本品之前，应考虑恩曲替尼的风险获益特征。肝功能不全患者发生恩曲替尼不良反应的风险可能增加，从而应更频繁地监测其不良反应。

7.驾驶和操纵机械的能力：恩曲替尼可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机械，直至症状消退。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

Rozlytrek（恩曲替尼entrectinib）
恩曲替尼Rozlytrek（entrectinib）是一种口服药物，用于治疗患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人，以及治疗12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合而没有已知的获得性抗性突变，是转移性的或手术切除可能导致严重的发病率，并且在治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。它是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRK A / B / C和ROS1蛋白的激酶活性，其活化融合物可促进某些类型癌症的增殖。Rozlytrek可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致癌细胞死亡，ROS1或NTRK基因融合。

适应症：

治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌；

以及具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的儿童（12岁以上）和成人患者。

这也是第一个针对ROS1以及NTRK突变的靶向药物。

entrectinib恩曲替尼本次获批基于一系列的相关试验，包括II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001试验的综合分析结果，以及来自I / II期STARTRK-NG研究的数据。由于NTRK与多达17种癌症的发病相关，这在之前的研究中已经有了确认。但是在相关癌种中因NTRK突变导致患者比例都不高，因此本次分析对乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、涎腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌等几种实体肿瘤类型均进行了研究，分为ROS1群体和NTRK群体两组数据。
在关于ROS1群体研究的结果显示，纳入的51例非小细胞肺癌ROS1阳性患者，有40例患者出现肿瘤缩小，总缓解率ORR达到78%；其中3例完全缓解率，比例为5.9%。在40例缓解的患者中，22例缓解持续时间超过12个月。
在有NTRK融合阳性的试验群体中，54例患者参与四项临床试验中，评估了entrectinib恩曲替尼缩小肿瘤的能力。结果发现，57%的患者肿瘤明显缩小（总缓解率），7.4%的患者肿瘤完全消失。在31例肿瘤缩小的患者中，61%的患者肿瘤持续缩小长达9个月及其以上。在分病种的评估中也显示乳腺癌、结直肠癌、肺癌和甲状腺癌等多种癌症类型的治疗上也均有明显效用。
309294135.jpg
entrectinib恩曲替尼是第三个获得FDA批准的不限于癌种的抗癌药物，另外两种分别是2017年批准的针对MSI-H或dMMR实体瘤的帕博利珠单抗（Keytruda 可瑞达）以及2018年底批准的larotrectinib（拉罗替尼），其中拉罗替尼同样是针对NTRK融合突变的靶向药物。从药物获取来看，亚洲的新加坡属于较理想的选择区域，能够及时获得欧美批准的正版最新抗癌药物。我国的审批来看，最近几年对国际上新的靶向药物的审批速度也在加快，希望此类药物能尽快获批。

通用名称：恩曲替尼胶囊

商品名称：罗圣全

英文名称：Entrectinib Capsules

规格：（1）100 mg（2）200 mg

一、用法用量：

推荐剂量为 600 mg，口服，每日一次，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

二、适应症：

1、实体瘤：

适用于符合下列条件的成人和 1 月龄以上儿童实体瘤患者，

1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融

合基因且不包括已知获得性耐药突变，

2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以

及

3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）：

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

三、作用机制

恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还可抑制JAK2和TNK2，IC50值＞5nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物M5在体外对TRK、ROS1和ALK可见与恩曲替尼类似的作用。恩曲替尼在体内外对携带NTRK、ROS1、和ALK融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。

恩曲替尼代谢活化途径图

四、临床应用：

1、ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者

三项 I/II 期研究（ALKA-372–001；STARTRK-1；STARTRK-2）的结果分析：中位生存期随访为 29.1个月：ORR为68%；中位DoR 为 20.5 个月；中位PFS为 15.7 个月；基线无脑转移人群中位PFS为37.7个月；中位OS为 52.3个月。

2、ROS1 阳性非小细胞肺癌亚洲患者

疗效评估人群(N = 99) ORR为68.7%, mDoR 18.6个月，mPFS 16.8个月，mOS 41.6个月基线CNS转移 (n=32)，ORR 59.4%，mPFS 9.4个月，mOS 22.5个月基线无CNS转移 (n=130)，ORR 73.1%， mDoR 36.9个月，mPFS 30.4个月，mOS 67.4个月。

3、安全性

ALKA-372-001和STARTRK-1两项研究结果显示恩曲替尼治疗相关不良事件（AE）主要为1级或2级，2例3级AE经调整药物剂量后可缓解，1例4级AE为嗜酸粒细胞性心肌炎，未发生5级AE。常见AE为疲劳（46%）、味觉障碍（42%）、感觉异常（29%）、恶心（28%）和肌痛（23%）。

通用名称：恩曲替尼胶囊

商品名称：罗圣全 ®， 英文商品名称 Rozlytrek®

英文名称：Entrectinib Capsules

中国已批准适应症

实体瘤

本品适用于符合下列条件的成人和 12 岁及以上儿童实体瘤患者：

- 经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药

突变，

-患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者

-无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

（本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。）

非小细胞肺癌（NSCLC）

本品适用于ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

推荐剂量

本品适用于口服给药。硬胶囊应整粒吞服，由于内容物较苦，因此不得打开或溶解后服药。

本品可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

成人

-成人的推荐剂量为 600 mg，口服，每日一次

儿童患者

-年满 12 岁儿童患者的推荐剂量为 300 mg/m2，口服，每日一次

一般剂量调整建议

成人

根据耐受性，成人的恩曲替尼剂量可最多减量两次。如果患者不能耐受 200 mg 每日一次的剂量，应永久停止恩曲替尼治疗。

安全性：

最常见的不良反应（≥ 20%）

疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热

最常见的严重不良反应（≥2%）

肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）

4.6%的患者因不良反应永久停止治疗

---

呼吸系统肿瘤用药：恩曲替尼（entrectinib，Rozlytrek ）

制剂与规格：胶囊：100mg、200mg

适应证：

1.用于治疗ROS1阳性转移性NSCLC成人患者。

2.适用于符合下列条件的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

用法和用量：

1. 成人推荐剂量：

600 mg ，口服 每日一次

2. 年满12 岁儿童患者推荐剂量：

1.11-1.50m2 400mg，口服 每日一次 ；

≥1.51m 2 600mg ，口服 每日一次

合理用药要点：

1.患者用药前必须获得经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因且不包括已知获得性耐药突变。对于NSCLC患者，还可以是经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的ROS1阳性。

2.基线有脑转移的ROS1阳性NSCLC 患者一线优先推荐恩曲替尼。

3.建议患者接受本药物治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

4.硬胶囊应整粒吞服，由于内容物较苦，因此不得打开或溶解后服药。本品可与食物同服或不同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。成人的推荐剂量为600mg/次，每天一次，口服。年满12岁儿童患者的推荐剂量为300mg/（m2•次），每天一次，口服。

表7　儿童患者恩曲替尼的推荐给药方案

体表面积（BSA）	给药方案
1.11-1.50m2	400mg/次，每天一次，口服
≥1.51m2	600mg/次，每天一次，口服

5.管理不良事件时，可能需要暂停用药、降低剂量或永久停用，具体根据处方医师对患者安全或耐受性的评估而定。

成人：根据耐受性，成人的恩曲替尼剂量可最多减量两次。下表提供了成人患者的通用剂量调整建议。

表8　成人患者恩曲替尼的剂量调整建议

减量方案	剂量水平
起始剂量	600mg/次，每天一次，口服
首次减量	400mg/次，每天一次，口服
第2次减量	200mg/次，每天一次，口服

儿童患者：表9提供了儿童患者的特殊减量建议。根据耐受性，年满12岁的儿童患者可最多减量两次。

某些儿童患者需要采取间歇给药方案才能达到推荐的减量后的一周总剂量。如果患者不能耐受减量后的最低推荐剂量，应永久停用恩曲替尼治疗。

表9　儿童患者恩曲替尼的剂量减量方案

措施	BSA 1.11-1.50m2	BSA≥1.51m2
推荐剂量	400mg/次，每天一次，口服	600mg/次，每天一次，口服
首次减量	300mg/次，每天一次，口服	400mg/次，每天一次，口服
第2次减量	200mg，每周给药5天*	200mg/次，每天一次，口服
*每周5天：周一、周三、周五、周六和周日

6.CYP3A强效或中效抑制剂联合使用：在成人患者中，应避免与CYP3A强效或中效抑制剂联合使用，或联合使用时间应限制在14天以内。如果联合使用无法避免，则与CYP3A强效抑制剂联合使用时，应将恩曲替尼剂量降至100mg/次，每天一次，与CYP3A中效抑制剂联合使用时，应将恩曲替尼剂量降至200mg/次，每天一次。在停止联合使用的CYP3A强效或中效抑制剂后，可以恢复恩曲替尼至联合使用前的剂量。半衰期长的CYP3A4抑制剂可能需要洗脱期。在儿童患者中，应该避免联合使用CYP3A强效或中效抑制剂。CYP3A诱导剂联合使用：在成人和儿童患者中，应避免联合使用CYP3A诱导剂。

7.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能损伤患者中研究恩曲替尼的安全性与有效性。然而，由于恩曲替尼的肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能损伤患者无需调整剂量。

8.驾驶和操纵机械的能力：恩曲替尼可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机械，直至症状消退。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）
FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor [2] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

药品信息
通用名：Entrectinib，恩曲替尼

获批适应症：

1. NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。

2. ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。
研发公司：由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。作用机制：恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity，未达到预先设定的目标）；靶点：NTRK/ROS1。可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。剂型：口服胶囊100/200mg
哪些患者可以使用？

这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。

在实验中，这些患者肿瘤类型包括14种不同的肿瘤：结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，软组织肉瘤，乳腺癌，甲状腺癌，神经系统肿瘤，妇科肿瘤，分泌型乳腺癌，胆管癌。

即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，或者肺癌患者存在ROS1阳性，就可以使用这款有效率超高的“治愈系”抗癌药。

如何检测NTRK基因
NTRK基因融合并不常见，有趣的是，亚洲患者NTRK融合的频率较高，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌症中，包括非小细胞肺癌，乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等。其中，NTRK在成人唾液腺癌，软组织肉瘤和甲状腺癌，儿童纤维肉瘤，唾液腺癌的突变频率最高，强烈建议这几类癌症患者确诊后及时检测NTRK基因。



目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序能够检测出已知和未知融合，并且出现假阴性或假阳性的几率最低，因此推荐大家使用NGS检测NTRK融合。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。
恩曲替尼多少钱？

目前，Rozlytrek在美国的癌症治疗价格每月17050美元，几乎仅为竞争对手Vitrakvi的一半，但每年花费仍需204,560美元。此价格对于患者来说，仍堪称天价。

2022年11月初，随着恩曲替尼在全国多地药房正式上架，国内病友们关注的价格也公布了，税后为37000元/盒，规格为200mg×90粒/盒。

虽然恩曲替尼在国内的价格远远低于美国，但对于很多病友还是无法承担，我们也希望这款药物早日纳入医保，给更多的患者带来“治愈”的机会。

国内的患者如何接受治疗？

目前恩曲替尼已在国内多地药房出售。

好消息是，目前恩曲替尼针对NTRK实体瘤的试验仍在国内进行临床招募。

恩曲替尼治疗NTRK1/2/3基因融合的实体瘤

TPX-0005、XZP-5955、AB-106治疗携带ROS1肺癌/NTRK融合基因实体瘤

FCN-098治疗NTRK基因融合阳性或存在TRK激酶区突变的晚期实体瘤

恩曲替尼相关研究
罗氏/Ignyta合作开发的口服Trk、ROS1和ALK蛋白强效抑制剂，对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合基因的晚期或转移性肿瘤患者具有快速持久的疗效，且可以通过血脑屏障。



2019年8月，FDA宣布批准罗氏Rozlytrek（Entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。

此次恩曲替尼（Entrectinib）获批，是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据（51例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析，包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌）以及在儿科患者中 I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150个中心。

STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。主要研究终点为客观响应率(ORR)，次要研究终点为响应持续时间(DoR)。其他次要结果包括反应时间、临床受益率、颅内肿瘤反应、无进展生存期(PFS)、中枢神经系统(CNS)PFS和总生存期(OS)。STARTRK-NG是一项I/II期剂量递增和扩增研究，评估Rozlytrek用于治疗复发性或难治性颅外实体肿瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和青少年患者的安全性和有效性。这些患者既往没有接受过一线治疗、伴或不伴TRK、ROS1或ALK融合。STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，针对美国和韩国携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者每日连续给药。通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。ALKA-372-001是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，在意大利进行，针对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。
01

NTRK
数据显示：54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总反应率（ORR）为57.4％，中位反应持续时间（DOR）为10.4个月。此外，中位PFS（无进展生存期）为11.2个月，中位OS（总生存期）为20.9个月。综合分析的结果显示，在10种实体肿瘤类型中均得到应答，无论在基线时有和没有CNS转移的患者。颅内ORR（客观反应率）为54.5％，其中超过25%的患者达到完全缓解。在几个亚组分析中，客观反应率是一致的，包括基线时有脑转移（50.0％，n=12）与无脑转移（59.5％，n=42）。
<<  滑动查看下一张图片  >>







NTRK的融合伴侣及疗效

54例局部晚期或转移性NTRK1/2/3基因融合实体瘤患者中，共检出20种NTRK融合的伴侣，其中最多的融合伴侣是ETV6，ETV-NTRK3的总体ORR为68%；其次是TPM3及TPR，其中TPR-NTRK1的总体ORR为100%！





NTRK的融合伴侣及疗效情况
不同癌种NTRK融合疗效在Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的临床试验中，54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者涵盖了10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。总缓解率（ORR）达到57%。在不同的肿瘤类型中，总缓解率（ORR）差别较大，ORR最高的三个癌种分别为：唾液腺癌（86%）、乳腺癌（83%）及非小细胞肺癌（70%）。


不同癌种NTRK融合的ORR情况

02

ROS1
在51例ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率（ORR）达到78%，完全缓解率（CR）达到6%。持续缓解时间（DoR）在1.8~36.8个月以上（N=40/51）。[数据来源说明书]


51例ROS1阳性NSCLC患者的疗效



54例NTRK阳性实体瘤患者的疗效

03

STARTRK-NG试验
STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布，I/Ib期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究，纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在11例效果可评估患者中，ORR达到惊人的100%。



STARTRK-NG试验的结果



恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级，总体安全可控，未发生5级安全事件。


参考文献

[1]https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/18/1869988/0/en/Japan-becomes-the-first-country-to-approve-Roche-s-personalised-medicine-Rozlytrek.html

[2]https://www.roche.com/dam/jcr:87e8934f-32c4-42f2-832e-bb066e78c8da/en/irp20181022.pdf

Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumors: pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.

[3]Entrectinib Drug label

[4]Roche Holding Ltd ADR (RHHBY) Presents At 2019 ASCO Annual Meeting - Slideshow

ROS1&NTRK恩曲替尼胶囊最新医保前价格为15120元/月。医保具体看医保类型一千多到四千多不等。

Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity）。
Entrectinib 的血脑屏障通过率优于克唑替尼。
Ⅱ 期研究STARTRK-2 以及两项Ⅰ 期研究STARTRK-1 和ALKA-372-001 结果。
NTRK + 肿瘤

54 例NTRK + 肿瘤患者的中位年龄为57.5 岁，59% 为女性，37% 未接受过治疗，22% 有CNS转移。其中NSCLC 患者10 例（19%），中位年龄62.5 岁，50%为女性，30% 未接受过治疗，60%有CNS 转移。其他瘤种包括肉瘤（24%）、乳腺样分泌癌（13%）和乳腺癌（11%）、甲状腺癌（7%）、结肠癌（7%）、胰腺癌（6%）和神经内分泌瘤（6%）。
总体人群的总缓解率（ORR）为57.4%（完全缓解7.4%），中位的缓解持续时间为10.4 个月，中位无进展生存期（PFS）为11.2 个月，中位总生存期（OS）为20.9个月。在NTRK + NSCLC 患者中，ORR 为70%（完全缓解10%），中位PFS 为14.9 个月，未达到中位患者持续时间和中位OS。基线时无CNS 转移者对比有CNS 转移者的ORR 分别为59.5%和50%。NTRK+ 肿瘤患者的颅内缓解率为54.4%，NTRK + NSCLC患者的颅内缓解率为66.7%。
ROS1 + 肿瘤

53 例ROS1+ 肿瘤患者的中位年龄为53 岁，64% 为女性，58.5% 从不吸烟，13.1% 未经治疗，43.4% 基线时有CNS 转移。总人群的ORR 为77.4%（完全缓解5.7%），中位的缓解持续时间为24.6 个月。23 例基线时有CNS转移者的ORR 为73.9%（均为部分缓解），中位缓解持续时间为12.6 个月。30 例基线时无CNS 转移者的ORR 为80%（ 完全缓解10%），中位的缓解持续时间为24.6 个月。
总体人群、有CNS 转移者、无CNS 转移者的中位PFS 分别为19 个月、13.6 个月和26.3 个月。有CNS 转移者的颅内ORR为55%（完全缓解20%，部分缓解35%），中位缓解持续时间为12.9个月。
355 例至少接受一剂Entrectinib的患者可评估安全性。大多数不良事件为1~2 级，且可逆。治疗相关不良事件所致的停止治疗率为3.9%，减量率和中断率分别为27.3% 和25.4%。严重不良事件发生率为8.5%，无5 级事件（死亡）。
对什么无效

常见的ROS1 G2032R 突变仍无效。


Crizotinib N=50
72% RRPFS=19. Months


Shaw et al. NEJM 2014 371:1963

Entrectinib
N=53
77% RR
PFS=19 months
Drilon et al. Lancet Oncol 2020 21:261

Target	Drug	Response  Rate	Duration  Response	PFS
ROS1	Crizotinib  Entrectinib	72%    77%	25 Months    25 Months	19 Months    19 Months
BRAF	Dabrafenib  &Trametinib	64%	10  Months	11  Months
NTRK	Larotrectinib  Entrectinib	75%    70%	35 Months    10 Months	28 Months    11 Months
RET	Selpercatinib    Prasetinib	64%    58%	20 Months    >11 Months	18 Months    Not Eval
MET  Exon 14	Capmatinib	48%	11  Months	10  Months
Median  (Range)		67  (48-77)	15  (10-35)	16  (10-28)

曲替尼是一种兼顾ROS1和NTRK的抑制剂，在临床前研究中显示出高颅内浓度，在透脑性上具有独到的优势。2022ASCO大会上公布的恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者的疗效和安全性的最新分析结果显示[5]，截止2021年8月2日，在17种不同实体瘤患者中，客观缓解率（ORR）为61.3%（n=92/150），其中完全缓解率（CR）为16.7%。中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期分别为20个月、13.8个月和37.1个月。对既往接受治疗的患者分析显示，相比多线治疗患者，早期治疗患者疗效相对较好，既往治疗0、1、2、3、4、>4线的患者ORR分别为76.5%、54.4%、65.5%、50%、40%、0。基线有或没有经研究者评估的中枢神经系统转移患者ORR均为61.3%。在BICR评估可测量的中枢神经系统转移的患者中，颅内客观缓解率为69.2%；中位颅内缓解持续时间为17.2个月。

恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性有效率

*研究者评估的基线CNS转移状态

在2022 ESMO ASIA大会上，恩曲替尼公布了STARTRK-2研究中国人群亚组分析结果[6]，同样展现出与全球人群数据一致的疗效和颅内缓解率。截至2021年12月17日，在NTRK基因融合阳性实体瘤患者中，ORR为81%；无论患者基线是否具有研究者评估的CNS转移均可获得良好缓解——有CNS转移患者ORR达100%，均为完全缓解；无CNS转移患者ORR为76.5%。BICR评估的中位PFS达30.3个月（95%CI 30.3-NE），中位OS未达到。该研究是目前TRK抑制剂中唯一具有中国人群数据的研究，证实了恩曲替尼可诱导中国NTRK基因融合阳性实体瘤人群获得深度、持续缓解。

NTRK基因融合阳性实体瘤患者BICR评估的肿瘤大小与基线相比最佳百分比变化

基于其在临床研究中的优异表现，2022年7月中国国家药监局（NMPA）批准恩曲替尼用于治疗成人及12岁以上儿童NTRK基因融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤，丰富了国内NTRK融合阳性实体瘤靶点的治疗选择。同年8月，恩曲替尼获得治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者适应症，仅距国家药品监督管理局（NMPA）批准恩曲替尼用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤适应症不到2周时间。作为双靶点抑制剂，恩曲替尼在国内的获批将为更多患者带来新的选择。

总结

NTRK基因融合是多种成年和儿童肿瘤的致癌因素，伴侣较多且结构复杂，NTRK基因检测至关重要，需综合考虑不同因素选择合适的检测路径。针对NTRK基因的靶向治疗目前有多项药物已获批或正在进行临床研究，一代TRK抑制剂恩曲替尼等对NTRK基因融合阳性实体瘤患者显示出了较好的抗肿瘤活性，目前针对一代TKI的耐药机制和相关疗法也正在进一步探索。
参考文献1. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China
2. 肿瘤二代测序临床报告解读共识. 循证医学 2022 年第 22 卷第 2 期
3. Ther Adv Respir Dis 2020, Vol. 14: 1–16
4. Kriti Jindal, et al. 2021 ESMO. abstract 102P
5. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumors.2022ASCO abstract 6080/poster 72
6. Updated analysis of entrectinib in a subset of Chinese patients (pts) with NTRK fusion-positive (fp) solid tumours and ROS1-fp non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ESMO ASIA 264P







21例接受恩曲替尼治疗的NTRK融合阳性中国实体瘤患者，ORR高达81.0%；mPFS为30.3个月（30.3~NE）。其中基线伴/不伴脑转移NTRK融合阳性实体瘤患者ORR分别达100%与76.5%。BICR评估的基线脑转移患者均达到颅内完全缓解，体现出恩曲替尼在中国基线伴脑转移患者中超强的颅内疗效。

关于ROS1阳性NSCLC患者的治疗状况，王子平教授介绍道：“在ROS1抑制剂研发之前，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等权威指南均推荐ROS1阳性的Ⅳ期NSCLC采用含铂双药化疗±贝伐珠单抗治疗，但疗效有限，且患者生活质量有待提高。随着2017年克唑替尼在国内获批用于ROS1阳性NSCLC患者，克唑替尼成为了国内首个ROS1阳性NSCLC治疗的靶向药，为此类患者带来了新的治疗选择。”

“然而，基于过去在ALK阳性NSCLC治疗领域的经验，克唑替尼对于患者的颅内疗效有限，且在多个研究中尚未披露其对于ROS1阳性NSCLC患者的颅内治疗效果。”王子平教授指出，“伴脑转移的ROS1阳性NSCLC患者的预后往往较差，亟需寻找新的治疗方案以满足临床需求。”

恩曲替尼入脑疗效优异，点亮伴脑转移ROS1阳性NSCLC患者的长生存曙光

本例晚期肺癌患者（右肺上叶腺癌T4N3M1c，ⅣB期）初诊时即存在脑转移，且有明显的头痛症状，初始行基因检测提示EGFR/ROS1等驱动基因均为阴性，PD-L1检测阴性，于是依据指南推荐，一线采用了含铂双药化疗+贝伐珠单抗治疗，复查发现肺部及颅内病灶进展（PD）后二线换用了化疗药物，但患者症状持续无明显好转，且最佳疗效为疾病稳定（SD）。遂再次行基因检测检出CD74-ROS1融合突变，由于目前国内的ROS1抑制剂选择仍然较少，且克唑替尼对于脑转移患者疗效不佳，而恩曲替尼在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中显示出优秀的入脑疗效，于是三线选择了恩曲替尼治疗。针对该患者的治疗过程，王子平教授表示，在治疗过程中随着病情的变化及时进行基因检测，并且依据权威指南和临床研究结果选择相应治疗药物对于后续治疗很重要。

关于ROS1阳性NSCLC的靶向治疗，王子平教授介绍说：“既往，在没有相应的精准靶向治疗情况下，这部分患者的治疗有效率不超10%，生存时间也不理想。精准靶向药物的研发为这些少见突变的NSCLC患者带来了新的治疗选择和长期生存的机会。3项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的合并分析结果显示，在接受恩曲替尼一线治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达68.7%，中位缓解持续时间（DoR）达35.6个月，中位PFS达17.7个月，中位总生存期（OS）达47.7个月[5]。这提示，恩曲替尼为ROS1阳性NSCLC患者的长期生存带来了新的曙光。”

在本例患者的治疗中，恩曲替尼也展现了良好的治疗效果。该患者接受恩曲替尼治疗3周后，肺部及颅内病灶缩小甚至消失，疾病达到SD，且肿瘤呈缩小倾向，症状也明显改善，治疗期间未见明显不良反应；治疗至今近4个月，患者仍在持续获益中。这提示，对于伴脑转移的ROS1阳性NSCLC患者，恩曲替尼治疗能够快速控制病情，改善症状，且安全性良好。“总体来看，该病例是一例典型的ROS1阳性NSCLC患者，接受恩曲替尼治疗后取得了明显的临床获益。”王子平教授表示。


图1.该患者经恩曲替尼治疗3周后，颅内的大部分病灶缩小、部分病灶消失



图2.该患者经恩曲替尼治疗3周后，肺部病灶略缩小

王子平教授还分享道：“更重要的是，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性抑制剂，具有非常好的CNS活性，能够穿过血脑屏障，通过阻断ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1阳性或NTRK阳性肿瘤细胞死亡，基于该特性，恩曲替尼在临床研究中展现出了强大的颅内病灶预防和治疗能力。研究数据显示，在基线无脑转移的ROS1阳性NSCLC患者中，经恩曲替尼治疗12个月后脑转移的发生率只有1%，随访时间达29.1个月时，CNS发生率仅为4.5%；在基线有可测量CNS转移灶的患者中，颅内ORR达80.0%[6]。同时，恩曲替尼治疗的安全性良好，大部分不良事件为1~2级[5,6]。基于非常出色的入脑疗效，恩曲替尼已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南等国际权威指南推荐作为ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗。”

“结合该病例，恩曲替尼的临床研究数据有效转化为了临床获益，该患者在经过恩曲替尼治疗3周后，颅内大部分病灶缩小、部分病灶消失，头痛症状也明显缓解，且未见明显不良反应，可见，对于伴脑转移的ROS1阳性NSCLC，恩曲替尼有着良好的疗效和安全性。在这种情况下使用恩曲替尼治疗，对患者来说也是‘恰到好处’。”王子平教授总结道。

参考文献

[1]Patil T, Smith DE, Bunn PA, et al. The incidence of brain metastases in stage IV ROS1-rearranged non-small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib[J]. J Thorac Oncol. 2018;13:1717-1726.

[2]Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al. Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: Results from the EUROS1 cohort[J]. J Clin Oncol. 2015;33:992-999.

[3]Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol. 2018;36:1405-1411 .

[4]Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer[J]. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00063.

[5]Y. Fan, A. Drilon, C-H. Chiu, D.W. Bowles, et al. Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety.2022WCLC.MA13.04.

[6]Drilon A, Chiu CH, Fan Y, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC[J]. JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 29;3(6):100332

ROS1基因融合在NSCLC中发生率大约为1%～2%，多见于年轻的不吸烟患者，通常不与其他经典或非经典驱动基因突变同时出现。研究发现，多达36%的ROS1融合阳性的患者合并脑转移。

作用机制：

恩曲替尼是一种靶向ROS1、NTRK1/2/3融合突变的强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，并且恩曲替尼是一种口服小分子ATP结合位点竞争性TKI，通过抑制TRKA、TRKB、TRKC、ROS1及ALK介导的信号通路发挥抗肿瘤作用，恩曲替尼有较强的血-脑脊液屏障透过性，可以在中枢神经系统中停留。

适应症（已获批国家医保）：

1、实体瘤：

适用于符合下列条件的成人和 1 月龄以上儿童实体瘤患者，

1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，

2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及

3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

2、非小细胞肺癌（NSCLC） ：

本品适用于 ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

药理学：

1.作用机制：恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还可抑制JAK2和TNK2，IC50值＞5nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物M5在体外对TRK、ROS1和ALK可见与恩曲替尼类似的作用。恩曲替尼在体内外对携带NTRK、ROS1、和ALK融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。

2.临床疗效：恩曲替尼是首个具有明确中枢神经保护及治疗效果的 ROS1 靶向药物；一线全球人群mOS达52.3个月，DOR 35.6 个月，基线无脑转移患者中位PFS37.7个月，基线无脑转移人群 12 个月内颅内进展风险率仅1%，颅内病灶 ORR 高达 80%,获CSCO/NCCN 指南一线优选推荐。恩曲替尼是目前唯一在中国人群中验证疗效和安全性的 NTRK 抑制剂，无论基线是否 CNS 转移，疗效一致，ORR 达到 61.3%,NTRK 融合阳性的实体瘤患者中位 OS 达到 37.1m,一线使用恩曲替尼 ORR 高达 76.5%,获得中国实体瘤 NTRK 基因融合临床诊疗专家共识的治疗推荐。                                                                       3.安全性：恩曲替尼治疗安全可控，主要为轻度不良事件，主要为1/2级，临床方便管理。

研究结果：

《柳叶刀·肿瘤学》发表了一项汇总分析，对恩曲替尼在携带ROS1融合突变的局晚或转移性实体瘤患者的颅内与全身综合疗效和安全性进行了分析，包括两项I期研究(ALKA-372-001、STARTRK-1)和一项工期全球“篮式”研究(STARTRK-2)，结果发现，在53例局部晚期或转移性ROS1融合阳性的NSCLC中，恩曲替尼治疗的客观缓解率(ORR)为77%(95%CI:64～88)，中位无进展生存(PFS)为19个月(95%CI:12.2～36.6)，中位缓解持续时间(DoR)为24.6个月，颅内客观反应率为55%(95%CI:32～77)。

恩曲替尼代谢活化途径图

安全性：

ALKA-372-001和STARTRK-1两项研究结果显示恩曲替尼治疗相关不良事件（AE）主要为1级或2级，2例3级AE经调整药物剂量后可缓解，1例4级AE为嗜酸粒细胞性心肌炎，未发生5级AE。常见AE为疲劳（46%）、味觉障碍（42%）、感觉异常（29%）、恶心（28%）和肌痛（23%）。

以下两个价格未明原因，只能供大致评价费用。
恩曲替尼（罗圣全，美国罗氏公司）：OS1 突变靶向 医保后价格为 2964.6 元 / 盒（100mg30 粒）
适用于 NTRK 融合基因阳性 NSCLC，价格 15120 元 / 盒，医保乙类