肺癌早筛，需要优化筛查路径！

杨学宁：前面听了王贵齐教授的介绍，我国在结直肠癌早诊方面已是很有成效，而我国在肺癌的早诊方面才刚刚起步，所以还需要多向我国结直肠癌学界的专家学习。今天我介绍的主题是《肺癌的筛查》。
在中国，肺癌的发病率不但占所有恶性癌症的首位，而且致死人数则是排名第二、三和四名的三种恶性肿瘤致死人数的总和！
肺癌的死亡率非常高，是因为病人在诊断肺癌时70%以上已无法治愈。因此，多数的医疗资料消耗在肺癌的终末期，而晚期的平均生存时间仅为1年。但是，如果能做到早期发现，80%的病人能够治愈。
那么，肺癌怎么做到早期发现呢？
国际上推荐的是使用低剂量螺旋CT对高危人群进行筛查。目前已报道的四个大规模临床试验，其中两个最大的临床试验结果证实：低剂量螺旋CT筛查可以降低肺癌死亡。   


上图是美国国家肺癌筛查计划。他们的研究入组了5万多个病例，入组的病例是55-74岁重度吸烟或既往重度吸烟受筛查者。
结果显示，接受低剂量螺旋CT扫描筛查者肺癌死亡较接受X线检查者降低了20%。因此，目前肺癌筛查已写入了多个国际国内肺癌指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南。

但我们不建议所有人一哄而上都去做筛查，因为只有在恰当的时间、恰当的人群和有效治疗方法的情况下，去做筛查才是有效的。否则，筛查无法在总体上改善病人的生存。
那么，究竟什么样的人适合做筛查呢？目前国际上入组的大多是50岁-70岁的人群，多数吸烟量 ≥ 30 包年（每天吸烟包数X吸烟年数）。NCCN的人群增加了一些危险因素，比如说家庭的因素和环境的因素，但这不是随机对照研究得出的结果，随机对照研究得出的结果只针对重度吸烟人群。


知道了哪些人是筛查的对象后，接下来的问题就是：筛查需要持续多长时间？
既然开始筛查，总有停止的时候。一般是持续到筛查者不能再接受治疗的情况下，美国的国家计划就是每年筛查1次，共筛查3次，后面可做可不做。
欧洲的试验逐步延长筛查时间，中间可以隔2年和2.5年，但在2.5年的时候如果查出肺癌，很多病人都偏晚期了。所以在第二次、第三次筛查的时候，2年的间隔比较合适。

筛查出来的病人，都是怎样的病人呢？从目前来看，筛查阳性患者中IA/IB期比例最高，低剂量螺旋CT组达50%。不过，并非所有的肺癌类型筛查出来都是早期的，快速生长型（未分化癌和小细胞肺癌）难以筛出早期病例，意味着这种类型的肺癌无法从筛查中获益，这些筛查出来之后，多数在2年内死亡。
筛查所发现的肺结节，也不尽相同。我们把肺结节根据其密度和比例分为实性、部分实性和纯毛玻璃样（GGO）三大类，恶性程度和风险程度也会有差别。


目前，研究者已认识到，纯毛玻璃样结节，即使是肺癌，绝大部分是相对惰性的肺癌或者是癌前病变，只要定期复查，致死风险很低。针对致死风险很低的惰性肿瘤，过早的治疗可能是过度治疗，频繁的检查亦会是过度诊断。
例如有个78岁的老年男性发现了右上肺毛玻璃样结节，因为存在心脏病接受抗癌治疗，经过了12年，这个结节长大了20%左右，但并未明显影响病人的生活质量，目前这个病人已经90岁了。从目前的趋势看，这个老先生可能最终死于心脏病，而不是肺癌。
因此，对于纯毛玻璃样结节现在很多指南建议定期复查，不首选直接接受手术。一年一次甚至两年一次低剂量螺旋CT是安全的。
对于实性结节，如果具有典型的肺癌影像学特征，则要尽快接受手术或者有创诊断。如果不确定为肺癌，需要密切观察，首次随访间隔建议是一年以内，超过两年的随访有可能延误病情。


肺癌高危人群在第一轮筛查时有约30%的筛查者发现肺部结节，这其中又有约90%需要进一步诊断，10%接受了有创诊断或者治疗。而这些有创诊断和治疗，也有导致并发症的风险。



另外，筛查者接受长期接受CT检查也会暴露于一定强度的电离辐射，这种电离辐射的积累有可能增加肺癌的风险。

鉴于目前肺癌筛查方法的不足，医学研究者一直在寻找提高筛查效率，降低有创诊断率的方法。那么，有哪些新的筛查辅助工具呢？
1. 人工智能（AI）：结合人工智能方法可能有助于提高诊断的效率，多个小样本研究看也有一定的成效，AI在肺癌筛查中的应用有广阔前景。不过还没有获益大规模临床研究的验证。而且，这只是基于目前影像诊断方法为主的。
2. 液体活检：通过血液或者痰液检测液体中的肿瘤标记物。来自美国的研究显示，利用某些肿瘤标记物组合可以提高10%的诊断准确率。近年来，随着高通量基因组分析的进步，基于基因组学的大样本量早期肺癌诊断研究已有初步结果。循环游离基因组图谱研究（Circulating Cell-free Genome Atlas Study，CCGA）将募集约12000例肺癌病人。2018年ASCO会议上，报道初步研究结果显示，虽然研究的检测方法的确认早期肺癌几率低，但却被发现具有假阳性率低（2%），特异性高（98%）的特点。未来将探索假阳性高率高的CT筛查和假阳性低的CCGA方法中结合。
在国内，有研究报告，通过对痰液中脱落细胞的端粒酶逆转录酶亚基（hTERT）基因mRNA进行定性检测（费证清™，诺辉健康）可用于对肺结节的良恶性进行辅助鉴别（80%-97%肺癌患者端粒酶呈阳性），小样本研究显示检测对肺癌样本和肺部良性疾病样本的敏感度（84.2%）和特异度（96.0%）均比较高。亦可用于影像筛查或者影像检测后进一步富集肺癌高风险人群，减少下一步不必要的检查和由之引起的风险和心理负担。
该检测方法目前正在计划设计严谨的、全国的多中心试验以验证其有效性。总之，这个思路值得我们学习和参考。



总的来说，对于在社会上进行大规模的肺癌筛查必须平衡收益和风险。
低剂量 CT 筛查使肺癌病死率降低 20%。也就是说，为减少一例肺癌死亡，需要筛查320例重度吸烟者，或者319人接受筛查但未获益，且部分人可能因此受到伤害。我们可以想见，如果肺癌在更加年轻和非重度吸烟的人群，这种肺癌筛查的效能会进一步降低。
国内目前肺癌筛查应用有扩大化趋势，这种情况应该得到卫生部门的关注和限制。同时，肺癌筛查前，应得到专业医师的建议，诊断后，应需要专业医师进行评价，并与病人和家属客观地交谈。
另外，研究证实，参加肺癌筛查者，戒烟成功的几率大增。我国吸烟人群巨大！肺癌的筛查人群既是重度吸烟者，也是预防肺癌做工作的对象。我国应该加强戒烟指导。
小结：早期诊断将获得最大的治愈机会，低剂量螺旋CT筛查可行，但推广仍然需要慎重决策，在高度吸烟的人群当中有益，但在其他人群中效果如何，还值得探索；筛查发现结节需要综合决策，而且要在专业医生手里进行。
有计划随访是重要的管理方法，对于GGO，应避免立即手术的冲动，但也取决于各地的经验和专业医生对结节的判断。
我们需要探索有效、创伤小且节约资源的肺结节管理策略。现在肺癌筛查主要的形式还是影像学，以后像痰液或者是体液的方式，可能会发展为补充的方式，我们还需要更多的数据来证实。

　2020年，刘强东获得IPO大丰收。

　　据媒体报道，刚刚通过聆讯的京东健康将于11月25日(下周三)启动招股，并计划于12月上旬敲钟，募资额则由此前的30亿美元提高至40亿美元。

　　京东健康，也有望超越阿里健康、平安好医生成为港股第一家营收过百亿的互联网+医疗健康公司。

　　尽管刘强东已经低调近两年时间，但其资本版图却更进一步。今年6月，达达登陆美股，京东集团完成港股二次上市。更为值得关注的是，继京东健康之后，刘强东的下一个估值2000亿的IPO，能否顺利推进。

　　全球“最年轻”独角兽估值或达300亿美元

　　11月15日，京东集团公告称，京东健康已通过港交所聆讯，正式获准在香港上市。

　　据媒体报道，京东健康已于11月16日开始分析师路演，此次计划募资40亿美元，准确的募资金额将在接下来的路演期间确定。京东健康上市团队暂定的时间表为，11月25日开始招股，12月7日或8日敲钟。

　　公开资料显示，2014年2月起，医疗健康业务作为京东集团独立的业务板块进行运营。两年后，京东推出京东大药房正式进军药品零售行业。且于2017年12月，推出了在线问诊服务。

　　通过一系列重组，京东健康于2018年11月30日在开曼群岛注册成立为获豁免有限公司，并作为当前业务(主要包括零售药房业务及互联网医院业务)的控股公司。2019年5月，京东健康正式宣布独立运营。

　　独立之初，京东健康获得超过10亿美元的A轮融资，成为了继京东数科和京东物流之后，由京东集团打造的第三只“独角兽”。

　　2020年8月4日，京东健康以500亿元市值位列《苏州高新区·2020胡润全球独角兽榜》第35。同时成为胡润百富榜上最年轻的独角兽。

　　值得一提的是，就在此次港股IPO前夕，京东健康获高瓴资本B轮投资，预期投资额将超8.3亿美元。本轮投资后，市场有消息称京东健康投后估值或达到300亿美元。

　　招股前，京东持有京东健康81.04%股份，高瓴资本持有4.49%股份。刘强东、京东等则是京东健康上市后的控股股东。

　　京东健康2019年营收破100亿

　　值得一提的是，目前，京东健康已初步构建“互联网+医疗健康”的产业布局。

　　药品和医疗服务虽然为生活必须消费品，但是消费频次并不高，从累计用户数来看，目前京东健康的市场占有率算非常可观的。

　　按2019年数据，京东健康目前是是中国最大的在线医疗健康平台及最大的在线零售药房。截至2020年6月30日，累计超过1.5亿用户在京东健康购买医药和健康产品或者医疗健康服务。

　　截至2020年9月30日，京东健康总计拥有8000万名年活跃用户。这一数字较2017年底的4390万接近翻倍。

　　依靠零售药房及在线医疗健康服务两项业务，京东健康近几年营收规模呈现快速上涨趋势。

　　财报显示，2019年，京东健康实现营收108.42亿元，这一数字较2017年的55.53亿元，接近翻倍。其营收规模也超越了同行业的阿里健康、平安好医生，成为港股第一家营收过百亿的互联网医疗健康公司。

　　今年上半年，京东健康的营收为87.77亿元，同期内上市公司平安好医生录得营收27.5亿元。

　　同期内，京东健康分别实现盈利1.79亿元、2.15亿元及亏损9.72亿元，2020年上半年则亏损53.61亿元。

　　对于亏损的原因，京东健康解释称，不计可转换优先股和若干其他非经常性项目公允价值变动的影响，于2017年、2018年及2019年的经调整盈利为2.09亿元、2.484亿元及3.44亿元；及2020年上半年经调整盈利为3.71亿元。

　　阿里、平安的最强竞争对手来了

　　京东健康，也被看成是互联网健康领域企业最大的竞争对手。

　　目前，互联网医疗行业玩家众多，在线挂号就包括健康160、微医等，而在线问诊的赛道，除了京东健康，还有平安好医生、阿里健康等，这两家企业也均已在港股上市。

　　从盈利能力来看，京东健康目前已经实现盈利，而阿里健康2020财年营收为96亿元、亏损1570万元，平安好医生2019年营收50.65亿，亏损达18.3亿元。

　　可以看到，目前京东健康的盈利能力暂列同行首位。

　　业务模式方面，京东健康则以医药零售为主，再拓展至其他高附加值，依靠母公司的流量及供应链优势，从医药电商出发再完善互联网医疗的产业布局。

　　从其2019年营收构成来看，零售药房贡献了94%的收入，为其主要的营收来源。线上医疗服务业务贡献比例仅为5%。

　　阿里健康的业务模式与京东健康相似，不过，阿里的电商数据要强于京东，但阿里正在构建自己的物流系统，目前仍需要借助外力。

　　今年以来，受疫情影响，很多消费者的消费习惯发生较大的改变，由原来的线下消费改为今年的线上消费，这也让互联网医疗服务备受追捧。

　　从已经上市的2家企业来看，平安好医生和阿里健康年内分别大涨82.94%、125%，对应的总市值也一路飙升。截至最新收盘，平安好医生、阿里健康总市值分别为1193亿港元、2724.31亿港元。

　　市场估算，以京东健康2019年108亿元的营收，其估值约在2160亿元至2700亿元，这一市值将超越上述2家公司。

　　2020年，刘强东成IPO收割机

　　近两年，尽管刘强东已经渐渐淡出公众视野，但手握京东数科、京东物流、京东健康、京东工业品四大独角兽，其资本布局显得不那么低调。

　　若京东健康顺利在港股上市，刘强东的上市公司版图则将再度扩大。

　　值得一提的是，2020年以来，京东集团及旗下公司不断登陆资本市场。

　　6月5日，京东集团旗下的达达集团在美国纳斯达克上市，目前市值约72亿美元。

　　6月18日，京东集团在港交所二次上市，募资298亿港元，市值超过10000亿港元。京东二次上市之际，受到投资者疯抢，成为2020年认购人数最多、集资金额最大、冻结资金最高的港股新股，成为三料新股王。

　　刘强东手握的四大独角兽，也不断传出IPO的消息。

　　早在2018年2月，京东物流完成25亿美元融资，投资方包括高瓴资本、红杉资本中国基金、招商局集团、腾讯、中国人寿、国开母基金、国调基金、工银国际等多家机构。这是中国物流行业迄今为止最大的单笔融资，也一度被外界解读为Pre-IPO轮融资。

　　2019年年底，有媒体曝出，京东物流已与多家银行就潜在IPO进行初步讨论，募资规模预计为80至100亿美元，公司整体估值或达到300亿美元，最快2020年下半年于港股或美股上市。但目前来看，暂无进展。

　　反而，京东健康率先即将登陆港股市场。

　　刘强东下一个2000亿的IPO，或许悬了

　　除此之外，刘强东正率领京东的另一只2000亿“独角兽”冲刺科创板IPO。

　　10月16日，京东数科收到上交所首轮问询函，而35天前京东数科IPO申请刚刚获得上交所受理。

　　京东数科，或许并不被大部分人所熟知，其前身为京东金融，于2018年11月11日更名为“京东数科”，核心产品有京东白条、京东金条等。

　　自2016年1月完成首轮融资以来，其估值一路飙升，由466.5亿元增至近2000亿元。

　　如今，京东数科涵盖了京东集团的金融、科技、数字营销、智慧城市等核心业务，更是承载了京东 To B 战略的希望。

　　京东数科此次科创板IPO拟募资203.67亿元投向金融机构数字化解决方案升级建设等6个项目。

　　据京东数科招股书显示，刘强东直接、间接合计持有京东数科50.35%股权，京东集团持有京东数科36.8%。若京东数科顺利上市，刘强东身价将增加超1000亿元。

　　但京东数科之于京东，相当于蚂蚁集团之于阿里巴巴。金融业务，无疑是京东数科的核心业务之一。而蚂蚁集团在拿到科创板IPO被叫停，也让京东数科的IPO之路增添悬念。

　　蚂蚁暂缓上市，明确了金融科技要全部纳入金融监管，引发对同类金融科技公司上市的全面重估。

　　早前业内对京东数科2000亿的估值是依据科技属性，采取互联网的估值方法，选择市销率，从2019全年营收182亿元，2020上半年103亿元，全年将突破200亿元来算，取互联网公司常见的10倍市销率，市值大致在2000亿元以上。

　　有业内分析人士认为，若将类金融业务进行分拆，京东数科的估值或直接腰斩一半。若不分拆，估值同样会按照一定比例下滑。在目前的市场环境下，京东数科还能不能上科创板，或许得重新评估。