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卡马替尼（INCB28060）是一种口服高选择性、ATP竞争性、c-MET受体酪氨酸激酶抑制剂，其分子结构经过优化设计，能够特异性靶向结合c-MET激酶结构域，实现对MET信号通路的精准调控，在Ba/F3细胞系中观察到卡马替尼的半数抑制浓度（IC50）为0.6nM， 在同类药物中处于较低水平[2-3]。I期药代动力学研究[4]中单次或多次卡马替尼给药后达峰时间为1-2小时，达峰浓度为3600-3780ng/ml，提示卡马替尼能快速起效，发挥抗肿瘤治疗作用。此外，卡马替尼独特的理化性质使其具备优异的中枢神经系统穿透能力，Kpuu,CSF值介于0.34至0.89之间，并作为P-gp抑制剂，可有效阻止药物被外排，从而在颅内维持较高的有效药物浓度[5]，这一特性为晚期METex14跳突肺癌伴脑转移患者提供了全新的治疗希望。 卓越确切的系统及颅内疗效是靶向治疗获益的基石。在全球、II期、多中心GEOMETRY mono-1研究[6]中，一线队列（n=60）客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，在中位随访时间46.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位总生存期（mOS）达21.4个月；在中国开展的一项桥接注册临床试验GeoMETry-C研究[7]进一步显示，卡马替尼一线治疗中国人群的疗效与全球人群相似。脑转移是晚期NSCLC尤为关注的患者人群，GeoMETry mono-1研究METex14跳突队列共入组了28例基线有可评估颅内靶病灶的患者（包括13例既往接受过颅内放疗和15例未接受过颅内放疗），结果显示颅内完全缓解（iCR）为32%，颅内客观缓解率（iORR）为57%。在既往未接受过脑部放疗的患者中，iCR为33%，iORR为67%，这表明无论脑转移患者是否接受过局部放疗，卡马替尼均有优异的颅内病灶缓解率，而在GeoMETry-C研究的初治队列入组的脑转移患者iCR高达50%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，以上数据提示卡马替尼对METex14跳突NSCLC有卓越的系统和颅内疗效。此外，患者报告结局（PRO）研究[8]补充验证了卡马替尼的临床疗效，在接受卡马替尼治疗后的第7周患者咳嗽症状显著改善，在后续随访观察中，尤其在达到临床CR或PR的患者中，QLQ-LC13症状在所有周期均得到了改善，并延缓了咳嗽、胸痛等肺部症状的最终恶化时间（TTDD）。
安全性优且可获益人群广泛增加药物选择便利性。GeoMETRY mono-1及GeoMETRY-C研究显示卡马替尼治疗相关AE发生率、MET抑制剂常见AE外周水肿、肝毒性发生率低，且在中国人群中的安全性更优，绝大多数为1-2级，所有级别外周水肿发生率为26.7%，ALT升高发生率为20%。卡马替尼治疗出现外周水肿等AE相比与其他MET TKI具有发生晚、消退快的特点，外周水肿发生的中位时间为3.5个月，消退中位时间为2.6个月[9-10]。2024年WCLC公布一项匹配调整间接比较（MAIC）显示[11]，无论在全球人群还是亚洲人群中，相较于其他MET-TKI，卡马替尼有相对更低的TRAE发生风险，且组间有统计学差异。从研究入组的人群特征来看，两项注册研究一线队列共入组老年患者（≥65岁）共64例（85.3%），METex14跳突NSCLC患者的人群代表较高，安全性可控。卡马替尼也是目前唯一有证据支持可适用于轻、中、重度肝损患者的MET抑制剂，且无需调整剂量[12]，这能更好地满足老年及合并肝损患者对于安全性药物的需求。 多项RWS验证卡马替尼疗效优于其他系统治疗方案。RECAP研究[13]回顾性分析早期用药项目中接受卡马替尼治疗的METex14跳突NSCLC患者的有效性和安全性，在全球81例接受卡马替尼治疗的真实世界数据与临床注册研究结果高度一致，初治患者ORR达到68%，颅内疗效获益显著，11例有可测量脑转移患者中，iORR为46%，iDCR 91%。韩国真实世界研究显示[14]，接受与未接受卡马替尼治疗的MET变异NSCLC患者的mOS分别为21.5个月Vs 7.5个月，两组间有显著统计学差异，p=0.025，提示接受卡马替尼能显著改善患者的生存预后。在美国真实世界研究[15]中，共纳入287例METex14跳突NSCLC患者，一线卡马替尼（n=146）治疗rwORR为73.4%，DCR为95%，18个月的rwPFS为68%，18个月的OS为92.6%，在短期缓解以及长期生存获益方面均优于其他系统治疗（单纯免疫、免疫联合化疗）。在另一项纳入68例METex14跳突并伴有脑转移的NSCLC患者的美国真实世界研究示[16]，接受卡马替尼一线治疗的患者（N = 55）的全身rwORR为90.9%，颅内rwORR为87.3%，iDCR为96.4%，中位全身rwPFS为14.1个月，全身及颅内疗效同样优于以IO为基础的治疗方案。 多维度多样本验证疗效一致性高，数据稳定性强。除以上提及的国内外注册研究结果、真实世界研究与注册研究结果一致之外，基于组织或液体活检指导的卡马替尼治疗疗效同样相似。在GeoMETRY mono-1研究[6]中，探索了组织活检（PCR技术）和液体活检（DNA-base的NGS）不同检测方式与疗效的相关性，结果显示在134例组织活检阳性患者中有90例血浆样本中检测出METex14，阳性符合率为67.2%。从疗效角度来看，在初治队列中组织(T+ n=60)和液态活检（L+ n=32）的CR率、ORR、DCR、mPFS、mDOR、mOS分别为3.6% vs 6.3%、67.9% vs 81.3%、96.5% vs 100%、12.5m vs 12.5m、16.6m vs 20.3m、21.4m vs 21.3m，提示卡马替尼在不同检测样本阳性患者中整体疗效相似，甚至在L+组患者有数值上更优的短期缓解率。这一结果有力地证明了两种检测方式均可为卡马替尼的精准治疗提供坚实的依据，而液体活检可作为组织活检的有效补充。 总而言之，卡马替尼的疗效和安全性在不同患者队列、不同人种背景，不同检测方式等多样化的临床应用场景中得到了充分的验证，其临床研究数据展现出高度的稳定性和可靠性。这一成就无疑是精准医疗的最佳例证，精准靶向治疗能为肺癌患者带来更长的生存期和更好的生活质量！
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