达可替尼（Dacomitinib）

【时   间】d1-
【药   物】达可替尼（Dacomitinib）
【剂   量】推荐剂量为 45mg 口服，每天一次，可与食物同服， 也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从 30mg 口服、每天一次开始。
【溶   剂】
【时   长】
【途   径】口服
【用药前】
【用药后】
【注   意】
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【制剂与规格】片剂：15mg
【适应证】单药用于 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的一线治疗。
【合理用药要点】
1.        用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR 基因检测方法检测到的EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 置换突变阳性的患者。
2.        对于 21 外显子 L858R 置换突变阳性患者，优先推荐达可替尼。
3.        建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
4.        推荐剂量为 45mg 口服，每天一次，可与食物同服， 也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从 30mg 口服、每天一次开始。
5.        每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量或补充服用漏服剂量，而应在下一次的服药时间服用规定剂量。
6.        达可替尼常见不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等。应特别关注间质性肺炎的发生。
7.        如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量 15mg 的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至 30mg， 每天一次。（2）第二次减量至 15mg，每天一次。如果患者不耐受 15mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和 发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。
8.        不建议对轻中重度肝功能或轻中度肾功能损伤的患 者调整剂量。尚未确定重度肾功能损伤患者的本品推荐剂量。
9.        服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前 6 小时或滞后 10 小时后给予本品。
10.        服用本品时，避免同时使用CYP2D6 底物，因为CYP2D6 底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。

【参考文献】

【药品名称】
通用名：达可替尼片(dacomitinib)
通用名（英文）：dacomitinib
商品名：多泽润（Vizimpro）
商品名（英文）：Vizimpro

【药理】
达可替尼是一种口服、选择性、三磷腺苷（ATP）竞争性、不可逆性的人表皮生长因子受体（HER，erbB）家族受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，通过抑制EGFR家族的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤作用。

药代动力学
达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

全球注册研究显示，达可替尼较标准靶向药物治疗能显著提高无进展生存期（PFS），并延长总生存期(OS)，患者中位OS达34.1个月，是首个为EGFR突变NSCLC患者提供临床意义OS改善的EGFR-TKI

【适应症】
单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗

【规格】
无。

【用法用量】
达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。

【不良反应】
副作用和处理
1. 副作用
达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

2. 副作用处理
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。注：易蒙停的使用易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。

其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。

（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。

（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。

（4）心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。

（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。

上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。

（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。

（7）便秘：火龙果、杜密克等。

（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。

（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。

（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。

（11）鼻衄：安络血、云南白药等。

（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。

（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。

（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。

（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

【禁忌】
无。

【警告和注意事项】
无。

【药物相互作用】
对CYP2D6底物的影响：
同时使用达可替尼会增加CYP2D6底物药物的浓度，从而可能增 加这些药物的毒性风险。避免同时使用达可替尼与CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。

其他药物对达可替尼的影响：
与PPI同时使用会降低达可替尼的浓度，从而可能降低达可替尼的疗效，避免达可替尼与PPI同时使用（如奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等），可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂，作为PPI的替代品，在服用H2受体拮抗剂至少6小时前或至少10小时后给予达可替尼。

【药物过量】
无。

【贮藏】
无。

【药厂】
美国辉瑞公司（Pfizer）

制剂与规格：片剂：15mg、45mg

适应证：单药用于 EGFR19 外显子缺失或21 外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗。

合理用药要点：

1. 用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的 EGFR 基因检测方法检测到的EGFR19 外显子缺失或 21 外显子 L858R 置换突变阳性的患者。

2. 推荐剂量为 45mg/次，每天一次，口服，可与食物同 服或不同服。对于临床医师评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可为 30mg/次，每天一次，口服。

3. 达可替尼常见不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等，应特别注意间质性肺炎的发生。

4. 如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量 15mg 的方式逐步降低本品的剂量：

（1）首次减量至 30mg/次，每天一次，口服。

（2）第 2 次减量至15mg/次，每天一次，口服。如果患者不耐受15mg/次，每天一次的给药剂量，应永久停用。见表 3。

表 3 达可替尼推荐剂量调整方案

剂量水平	达可替尼的建议剂量
第一次剂量降低	30mg/次，每日一次，口服
第二次剂量降低	15mg/次，每日一次，口服 a

注：a 如果患者不耐受 15mg/次，每天一次的给药剂量，应永久停用。

5. 不建议对肝功能损伤或轻中度肾功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能损伤患者的本品推荐剂量。

6. 服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前 6小时或滞后 10小时后给予本品。

7. 达可替尼主要通过 CYP2D6 代谢，服用本品时，避免同时使用 CYP2D6 底物。