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背景：肿瘤、淋巴结和转移(TNM)分类在表现为多个毛玻璃结节或弥漫性肺炎型受累的肺癌患者中应用是困难的。在即将出版的第八版TNM分类中，需要澄清如何做到这一点。
方法：国际肺癌分期和预后因素研究协会的一个小组委员会进行了系统的文献综述，以建立关于此类肿瘤的证据基础。包括一个扩展工作组的迭代过程被用来制定TNM分类提案。
结果：在影像上有明显的毛玻璃成分或在显微镜上有脂肪成分的多发性肿瘤患者的出现频率越来越高。这些肿瘤在切除后存活率高，淋巴结和胸外转移的倾向降低。肺部弥漫性肺炎型受累与较差的预后相关，但也与结节和远处转移的倾向降低有关。
结论：对于多灶性磨玻璃/贴壁生长型肿瘤，我们建议T分类由T最高的病变来决定，用肿瘤数目或括号中的m来表示多灶性，并且对所有病变使用单一的N和M分类--例如，T1A(3)N0M0或T1b(M)N0M0。(2)T1a(3)N0M0或T1b(M)N0M0(T1b(M)N0M0)：T1a(3)N0M0或T1b(M)N0M0。对于弥漫性肺炎型肺癌，我们建议，如果在一个肺叶，则T分类应以大小(或T3)命名，如果累及同侧不同肺叶，则应指定为T4，如果是对侧，则应指定为M1A，并且对于所有受累的肺区域应使用单一的N和M分类。
一、背景
在1876年，Malassez描述了一种双侧多结节形式的恶性肿瘤。1903年Musser描述了一种弥漫性浸润型肺癌，累及单叶或全肺，类似于肺炎。1953年，电镜证实肺泡壁上皮细胞的存在，人们认识到肿瘤性上皮可以沿着肺泡壁延伸，而不会侵袭或破坏肺泡壁，这种模式被称为“细支气管肺泡癌”。沿着肺泡壁生长的非侵袭性模式被描述为“表皮样”。多年来，BAC被用来描述含有或不带有附加侵袭性成分的皮肤性成分的肿瘤。在20世纪的最后几十年，积累的数据表明，没有侵袭性成分的小的(<3厘米)单个肿瘤几乎可以通过切除得到普遍治愈。因此，世界卫生组织(世卫组织)1999年和2004年版的肺肿瘤分类将细支气管肺泡癌一词限制为单一的纯麻痹性肿瘤，没有任何入侵的证据。然而，新的定义没有得到广泛的理解或接受，2011年，由于在许多不同的上下文中模糊地使用了BAC一词，BAC一词被废弃。
肿瘤细胞的表皮延伸不影响肺泡充气，并在计算机断层扫描(CT)上形成一种特征性的外观，称为毛玻璃。在这篇综述中，这类具有明显毛玻璃或表皮样特征的病变称为毛玻璃或贴壁型(GG/L)结节。多发GG/L结节的患者相当常见，可能是因为CT成像的日益普遍；至少有一种感觉是多灶性GG/L(或其识别)正变得更加频繁，尽管发病率尚未量化。
与肺癌多肺部位的其他情况一样，如何对具有多灶性GG/L结节的肿瘤进行分类一直存在混乱。国际肺癌研究协会(IASLC)任命了分期和预后因素委员会(SPFC)的一个小组委员会来处理这一问题，并为即将出版的第八版“肿瘤、淋巴结和转移(TNM)肺癌分类”提供更一致的分类。这项工作的全部范围在其他文章中进行了描述。这篇文章报告了多灶性GG/L肺癌和肺炎型肺癌小组委员会的工作。
分期的主要目的是提供一个关于疾病解剖范围的命名法来描述同质肿瘤组。一致的命名反过来又有许多应用(例如，描述登记在临床试验中的患者的肿瘤方面，作为估计特定治疗后预后的一个因素，等等)。重要的是要定义什么是同质组：最相关的同质性标准是将具有相似生物学行为的肿瘤归因于肿瘤本身(与患者特征或治疗结果相反)。
对于肺癌的多个肺病灶的患者来说，关注疾病实体尤其重要，因为在结果、进展模式以及他们提出的关于TNM分类的问题方面，患者的生物学行为有很大的不同。因此，在多发性肺肿瘤患者中，疾病类型是确定同质组的一个重要方面。我们已经根据与特定生物行为相关的疾病模式构建了我们的方法，以便为每一种行为找到最合适的TNM命名法，同时考虑到每一种方法所呈现的特殊问题。然而，我们认识到，尚不完全清楚每一种疾病是代表一个真正不同的疾病实体，还是仅仅代表一个更大群体内的一种变异。
本文总结了该小组委员会确定的与肺腺癌相关的证据基础，其表现为具有GG/L特征的多发结节。这项工作主要集中在与这种疾病的多部位患者有关的数据，并不构成对孤立的亚实性肺癌或表皮样肺癌的全面综述；对于后者，我们参考最近的其他综述。本文还讨论了弥漫性肺部受累的肺癌，通常称为肺腺癌。这个实体在放射学上典型地表现为不同区域的磨玻璃和实变，尽管其表现更多的是区域性和斑片状而不是结节状。显微镜下，这些肿瘤是典型的浸润性粘液腺癌，以表皮样生长为主。然而，虽然肺腺癌的外观特征与具有明显GG/L特征的多灶性肺癌有相似之处，但它们的行为在许多方面有所不同。
为了为一致的分类提供指导，使用了证据库来制定确定这些实体的标准。考虑到这些实体提出的特殊问题，我们就如何将TNM分类应用于这些肿瘤提供指导，以促进一致的分类，并解决涉及多个肺部恶性肿瘤部位的肺癌相关的混淆来源。
二、方法
IASLC数据库不能提供关于这个主题的信息，因为没有收集关于肺癌或肺炎型腺癌的毛玻璃或贴壁生长征象。为了建立证据基础，多发性结节小组委员会在方法学家的帮助下对1995年至2015年间的相关文献进行了系统审查，以美国胸科医师学会(ACCP)为“肺癌指南”(第三版)对多发性肿瘤病变患者进行的先前系统审查为基础。还检查了已确定文章的参考清单，并重新查阅了“美国胸科医师学会指南”中的每一篇文章，以确保正确提取与本次审查相关的患者的数据。人口、干预、比较器和结果问题，以及搜索结构、纳入和排除标准以及结果，均可根据要求提供。
对识别的证据进行了审查和解释；使用迭代过程来开发一种结构来识别肿瘤的同质队列，并提出如何将TNM分类规则应用于这些队列。对连续的草案进行了讨论，并将其分发给整个小组委员会进行修订。然后，这篇文章被送到一个由对这一主题特别感兴趣和专业知识的个人组成的扩大工作组进行批判性审查(参见附录)，并由整个SPFC进一步审查并最终批准。
具有GG/L特征的多灶性肺癌
（一）术语。毛玻璃结节(GGN)被定义为CT扫描上肺部密度增加的局灶性结节区域，通过该区域可以显示正常的实质结构(即气道和血管)(术语表1)。GGN是纯磨砂玻璃；含有实性成分的结节称为部分实性病变。术语亚实性既包括纯毛玻璃，也包括部分实性结节。
这种X线表现的病理相关性是腺癌亚型，主要是贴壁生长型腺癌(LPA)、微浸润性腺癌(MIA)、原位腺癌(AIS)或不典型腺瘤性增生(AAH)，所有这些都有一个主要的贴壁生长型成分(表1)。贴壁生长型是指非典型肺细胞沿着肺泡壁增殖的一种生长模式(想想蝴蝶落在树枝上但不打扰它)。
需要一个包含这些癌症的放射学和组织学特征的术语来表示这种疾病模式。术语GG/L解决了这一问题，包括纯毛玻璃结节和部分实性结节(X线表现)和伴有或不伴有浸润性成分(组织学特征)的贴壁生长型腺癌。
（二）描述性特征。许多研究一直报道多灶性GG/L肺腺癌主要发生在女性(60%-80%)，这与一般的非小细胞肺癌(NSCLC)形成对比。亚洲和北美人群中都有这种观察结果。不吸烟者的比例(30%-80%)随地区吸烟流行率的不同而不同，但总是高于该地区肺癌患者的总体流行率。这些发现提示多灶性GG/L肺癌可能有不同的病因。
影像学(CT)表现与组织学结果大致相关，但并不完美。在具有纯毛玻璃外观的多灶性肿瘤中，一些(14%-80%)被发现为浸润性腺癌。在毛玻璃成分超过50%的多灶性肿瘤中，一些(0%-85%)被报告为纯BAC(根据2004年WHO的定义)，一些(15%-100%)被报告为具有BAC特征的腺癌。如果使用当前的WHO分类，这些报告中的肿瘤可能被不同地分类为AIS、MIA或LPA。图像质量和组织学定义的进步似乎不能充分解释这种差异。主要涉及孤立性亚固体结节的研究指出，大约10%(7%-30%)的纯GGNs和大约50%(15%-80%)的部分固体(>50%磨碎玻璃)病变被报告为腺癌(具有BAC特征)。因此，虽然有一个总体趋势，但X线表现与组织学诊断没有很好的相关性。在某种程度上，这种次优相关性可能反映了组织学术语(即，BAC)的模糊性，或者反映了结节放射学特征的观察者间的可变性。
（三）组织学和分子特征
虽然GG/L肿瘤都是腺癌，但在腺癌亚型的比例上，不同的病变往往是不同的。我们推测，通过全面的组织学评估，这些病变中的许多可以被认为是独立的原发性肿瘤。然而，这一点从未被研究过，而且可能有相当大比例的病变看起来相似。
尽管观察者内变异性很低(k=0.78-0.87)，但在一般的肺腺癌(不是特定的GG/L病变)中，专职的胸科病理学家之间存在一些观察者间的变异性。在一项涉及100例连续的腺癌病例和5名专职的胸科病理学家的研究中，66%的病例就主要模式达成了一致(k=0.44-0.62)。在一项涉及26名胸科病理学家对五种腺癌亚型中的每一种的19个典型病例进行评估的研究中，92%到100%的病例(除了62%的一致的微乳头状外)一致地确定了主要的模式。另一方面，在一项涉及26名胸科病理学家对5种腺癌亚型中的每一种的19例典型病例进行评估的研究中，92%到100%的病例一致地确定了主导模式(除了62%的共识的微乳头状外)。另一方面，在一项涉及40个疑难病例和51名胸科病理学家的研究中，51%到74%的病例初步就腺癌的主要亚型达成了共识(表皮样57%，乳头63%，腺泡51%，微乳头64%，固体73%)。培训在一定程度上改善了这些结果(60%-75%的共识)。在识别是否存在侵袭方面也存在观察者间的差异。在一项涉及28名胸科病理学家的研究中，他们评估了64例典型和疑难病例的侵袭情况，10%的病例完全一致，29%(按3分制：可能和明确侵犯，不清楚，很可能或肯定没有侵犯)的不符合率小于10%；典型病例为0.55，疑难病例为0.15)。在多个GG/L肿瘤患者中，这种观察者间的变异性如何影响对不同病变的侵袭性或主要亚型分类的一致性，目前尚不清楚，也尚未进行研究。
具有表皮样特征的多灶性腺癌可以是非粘液性的、粘液性的或混合性的。在报道的GG/L肿瘤研究中，大约50%(38%-64%)是非粘液性的，大约35%(22%-52%)是粘液性的，大约15%(3%-18%)是混合性的。
在单个患者中比较这些多个病变的克隆性研究是有限且相互矛盾的。最近的研究表明，这些肿瘤大多是独立的原发癌；在那些可以评估克隆性的多灶性GG/L肺癌患者中，71%到83%是不一致的。但是，早期较小的研究表明，对于所有的病变，要么是相同的，要么是不同的谱系。
（四）生物学行为。对癌症固有生物学行为的理解是通过自然历史研究提供的(在没有任何治疗干预的情况下的结果)；这可以从一段时间内观察到多灶性亚实性肺癌的研究中获得近似值。在三项专门针对多灶性GG/L肺癌的研究中，60%到95%的纯GGNs保持稳定，少数减少或消失，少数增加或变成部分固体(提示切除)。这些研究涉及28、23和23名患者(40、89和196个结节)，中位观察期分别为24、40和49个月。这与最近的综述结果一致，这些研究主要涉及孤立的亚固体结节，其中大多数结节保持稳定，大约20%减少或消失，20%增加或变得更实(涉及9-50个月的中位观察期)。部分固体结节中生长或变得更实的比例略高于纯GGNs。
据报道，多灶性GG/L肺腺癌切除后的结果非常好(W90%的5年总存活率[OS]，表2)。列出的研究主要涉及患有多发性结节的患者，这些结节大部分是固体的。尽管如此，N2淋巴结受累的发生率一直很低。这与其他数据表明GG/L肺腺癌一般表现出更多的惰性行为是一致的。无论是单个亚固体结节还是多个亚固体结节，浸润性癌的风险没有区别。另一方面，来自监测，流行病学，从1998年到2002年，涉及编码为多个“BAC”病变的患者的最终结果登记显示结果一般(表2)：同叶多个病变(大部分切除)的5年OS为48%，而不同叶受累的5年OS为7%至25%(但只有21%被切除)。我们几乎没有关于这些患者的额外信息(例如，CT特征)，我们必须认识到这一时期BAC诊断的模糊性。
多灶性GG/L肺腺癌的复发模式如表3所示。远处复发非常罕见。局部复发和新的原发肺部病变的出现占主导地位；新的肺部病变如何分类可能解释了其中的一些差异。其他主要涉及孤立性GG/L肺癌的研究也报告说，与一般的非小细胞肺癌相比，结节或全身扩散的倾向降低，而额外肺部病灶的发展倾向明显增加。
（五）多灶性GG/L肿瘤的鉴别标准
重要的是要定义标准，根据这些标准我们可以识别特定的疾病类型。多发结节小组委员会制定了表4所示的GG/L病变标准。这些标准的理由如下。认识到这种疾病模式(多个GG/L病变)可以解决一组常见的患者。有大量的证据表明这种类型的疾病与良好的预后和罕见的结节或胸外复发有关(即，一种不同于更典型的表现为孤立的实质性毛刺肿块的非小细胞肺癌的生物学行为)。这种疾病类型的标准必须考虑到临床表现，因为通常有多个病灶，其中许多病灶之后是系列成像，而不是切除。要求每个患者的组织学特征来进行病理分类将使一大群这样的患者(很可能是大多数)没有如何从病理上对他们进行分类的定义。
GG/L结节的形态本质上仅见于肺腺癌，因此两种病变之间本质上有一些相似之处。如果有多个肿瘤具有突出的GG或脂肪成分，则将其归类为多灶性GG/L肿瘤是合适的；关注多个GG/L肿瘤之间的进一步鉴别是有问题的，无论它们在组织学检查上是匹配的还是相似的，原因有几个。我们没有证据表明这与不同的行为或结果有关。在这样的情况下，关于这项工作能做得多好或多持续，我们的数据有限。因为常常有许多病变，可能经常有相当相似和不太相似的病变的混合，使得基于这一组织学标准的分类变得复杂。最后，详细的组织学评估方法仅适用于切除的病变，在实际患者(经常有简单随访的病变)的应用中存在问题。因此，我们建议，无论它们之间组织学相似性的细微差别如何，只要有多个具有磨砂玻璃或利皮病特征的结节(这内在地暗示了一些相似性)，肿瘤就被归入多个GG/L肿瘤的范畴。
GG/L肿瘤以GG或贴壁样生长为主。然而，AAH的病灶不计算在内；多灶性GG/L分类适用于AIS、MIA或LPA伴或不伴其他腺癌亚型的多发肿瘤，前提是存在显著的贴壁生长成分。此外，应该有多个肿瘤，其中GG或淋巴样生长的比例很高。
虽然存在毛玻璃与实性或表皮样与侵袭性成分的光谱，但GG/L肿瘤的分类不应用于完全或几乎完全(即>=90%)实体或侵袭性的肿瘤。换句话说，实性的(有刺的)肺癌不应仅仅因为周围可见少量表皮样生长而被归类为GG/L肿瘤。此外，肿瘤生长的微小分离病灶没有计算在内，因为如果仔细观察，通常可以在切除的肺中发现此类病变的背景。实体/浸润性肺癌不应被归类为多灶性GG/L肿瘤，因为这样的小病灶被检测到。
一个实性或几乎完全实性肿瘤和(一个)其他显著的GG或肿瘤的患者应该被归类为单独的原发性肿瘤；实际上，组织学表现会有所不同。
（六）TNM分类在多灶性GG/L肿瘤中应用的建议
多灶性GG/L肺腺癌应按T值最高的病变的T分类，用病变个数或简单的m表示多个病灶，N和M分类共同适用于所有多个肿瘤病灶，如T1A(4)N0M0。根据其他地方描述的新建议，73大小取决于固体成分(通过CT)或侵入性成分的最大直径(在显微镜下)。AIS应使用TIS，MIA应使用T1A(Mi)-例如，T1A(Mi)(M)N0 M0。
两个肺中的所有实质性肿瘤都由T分量(即，T(#/m))集体捕获，而不考虑位置(例如，相同的肺叶、不同的肺叶或肺)。T成分应该包括所有被认为是恶性的肿瘤，无论是否切除(无论是怀疑的还是证实的)。此外，T(#/m)多病灶分类应适用于大体可识别的肿瘤和那些仅通过病理检查(显微镜或其他方式)才能发现的肿瘤。
（七）基本原理 T(#/m)是国际癌症控制联盟和美国癌症联合委员会TNM分类通用规则的长期组成部分，特别是对于“一个器官的多个同步原发肿瘤”。多重GG/L疾病模式似乎就是这个T(#/m)命名的目的。所有肺部病变的单一T分类(包括注明T最高的病变的T分类)似乎既实用又合适。它似乎反映了肿瘤范围(即最高T病变)对预后的影响。通常情况下会有多个病灶；有时精确的数字对病理学家或放射科医生来说可能很困难，而且会受到成像技术方面的影响。在这种情况下，T(M)名称仍然很容易应用。结节和远处转移倾向的降低和额外肺部病变倾向的增加支持了所有肺部病变的单一N和M的概念。
（八）实际问题 我们建议不考虑小于5 mm的纯GGNs。更薄的切片(例如1.25毫米)和其他技术进步是可取的，因为它们对检测微弱的GGNs或小的固体区域提供了更高的灵敏度。我们还建议，几乎完全实体或侵袭性的肿瘤(即磨玻璃或皮革成分<10%)不属于这一类别；这类肿瘤应与含有重要磨玻璃/皮革成分的肿瘤分开分类。我们认识到这些实际的建议是武断的，没有证据。因此，它们应该被视为建议，而不是规则。判断是必要的，特别是对于那些接近任何分类系统固有边界的肿瘤。
（九）进展/复发 如果新的GG/L肿瘤以前在新的GG/L肿瘤的部位没有病变，则在既往(切除)多灶性GG/L腺癌的患者中发生的新的GG/L肿瘤应被归类为新的第二原发癌。以前简单观察但后来进展到足以需要干预的病变应该根据目前病变的大小和其他特征来指定；分期分类总是与评估的时间相联系。例如，在切除GG/L肿瘤时，可能注意到额外的病变，但通过观察保守地处理(例如，纯GGN)。如果此类病变随后6进展(可能需要切除)，则应根据其当前时间的特征来指定它们，例如，T1A(#/m)N0 M0。它们以前被注意到的事实对当前的TNM分类没有任何影响。只有在明确证据表明完全相同的肿瘤在发病间隔一段时间后复发的情况下，才可以指定复发疾病。
肺炎型肺癌的证据基础
一些患者表现出与肺炎相似的弥漫性肺癌(因此得名“肺炎型肺癌”)。这种类型的腺癌与多灶性GG/L腺癌既有相似之处，又有许多不同之处。目前尚不清楚这是否代表了多灶性腺癌的一种极端形式，是该实体演化的后期阶段，还是完全不同的实体。
Garfield等人在2008年回顾了文献，并认为粘液性和非粘液性BAC是独立的实体。这是基于不同的假定起源细胞，以及免疫组织化学分析粘液性和非粘液性BAC之间的差异(细胞角蛋白20%对3%；甲状腺转录因子1 24%对88%)和生物标志物(EGFR突变3%对45%；Kras病毒癌基因同源分别为34%对14%)。
大多数肺炎型腺癌被认为是浸润性粘液腺癌，特别是在2015年WHO的分类中。在现有的文献中，影像学和组织学亚型之间存在中等程度的相关性(表5)。在粘液性肿瘤中，33%~75%、49%、70%、81%、82%和75%的粘液性肿瘤有磨玻璃样区。此外，几项研究报道粘液性和非粘液性肿瘤在结节和肺炎性表现的比例上没有显著差异。相反，在专门报道肺炎型肺癌的更大的历史研究中，大约45%(26%-57%)是粘液性，大约40%(29%-53%)是非粘液性腺癌，以及大约15%(12%-21%)混合(粘液性和非粘液性)腺癌。
（一）描述性特征。人口学数据有限；肺炎型肺腺癌患者的平均年龄从41岁到66岁不等，性别分布报告为女性或男性占多数，这可能反映了术语定义或地理区域的差异。83名其他报告的肺炎型腺癌与其他形式的BAC相比，在年龄、性别或吸烟状况方面没有差异。
在最大的肺炎型腺癌系列（n=50）中，83%出现实变；63%有另一叶累及，58%有双侧病变。这项研究涉及手术和非手术患者。在其他涉及手术患者的系列中，双侧疾病的比例较低。
（二）组织学和分子特征。显微镜下可见肺炎型腺癌在整个过程中具有典型的均质外观，特别是当粘液型受累时更是如此。然而，这还没有得到正式的研究或量化，也不太清楚非粘液性或混合型是同质的还是异质的。
肺炎型腺癌的克隆性已进行了有限的研究。一名肺炎型腺癌患者的研究发现，5个肺叶中的每一个都有不同克隆性的证据。这包括免疫组织化学分析(碳水化合物抗原19-9、癌胚抗原和p53蛋白)、聚合酶链反应，以及克隆后基于荧光的单链构象多态性和测序，以比较p53点突变和特异性DNA碱基对替换。
（三）生物学行为。尽管弥漫性肺受累，但是肺炎型腺癌的患者通常呈现无淋巴结或全身转移(表5)；偶尔使用双肺移植作为治疗手段强调了这一点。观察到(发生在超过一半的病例中)复发几乎总是局限于(移植的)肺脏，这进一步证明了这个实体的非同寻常的肺营养性质，以及我们对转移过程和微环境的了解有限。
关于根治性治疗后结果的数据有限，可能是因为弥漫性；切除后的存活率明显比GG/L癌多个不同病灶的患者差。复发主要发生在剩余肺(表5)。
（四）弥漫性粟粒腺癌。也有一些腺癌患者被发现有弥漫的“粟粒状”病灶。有时仅在放射正常的肺部组织检查中发现。这类患者还没有得到足够的专门研究，以确定人口统计学、危险因素或生物学行为的特征，但这暗示他们与其他多灶性或肺炎型肺癌患者相似。
（五）肺炎型肺癌的诊断标准
多发性结节小组委员会制定了表6所示的肺炎型腺癌的标准，其理论基础如下。弥漫性实变性、区域性受累不同于典型原发性非小细胞肺癌的多发GG/L结节或孤立性肿块。这种疾病的生物学行为也很明显，预后比多发性GG/L结节差，但很少有结节或胸外受累。
（六）对肺型腺癌应用TNM分型的几点建议。
对于有单个肿瘤区域的肺炎型腺癌，可以直接应用一般肺癌所描述的TNM分类(例如，根据大小确定T分类，根据淋巴结或胸外受累确定N和M)。对于多个肺部受累部位，T或M分类应根据受累区域的位置来确定：如果局限于一个肺叶，则为T3；如果累及一个肺，则为T4；如果累及两个肺，则为M1A。如果肿瘤累及两个肺，应根据肿瘤数量最多的一侧的适当T类别来指定T类别(即，如果肿瘤位于一个肺叶，则为T3；如果位于该侧多个肺叶，则为T4)。选择适用于原发肿瘤所有肺部位的适当的N类别；胸膜/心包肿瘤结节或远处转移将导致M1A或M1B。这种分类应该适用于大体可识别的病变和那些只有在病理检查(显微镜或其他)中才能发现的病变。无论是粘液性、非粘液性还是混合性肺炎型腺癌都应该采用这种分类方案。此外，虽然肺炎型腺癌的不同区域在组织学上通常是相 似的，但应该应用分类方案，而不需要详细的组织学评估来确定多个细节是否完全匹配。
尤其是肺炎型腺癌的弥漫性，有时很难确定离散的边界。由于大小可能难以确定，当受累区域延伸到相邻肺叶(以及相邻肺叶中独立的独立受累区域)时，应该使用T4名称(识别延伸到另一个肺叶)。如果累及范围仅限于单个肺叶，但很难测量，则应使用T3的名称。
我们建议，针对肺炎型腺癌所描述的TNM分类方案也适用于粟粒型腺癌。因为粟粒受累的大小本质上很难确定，单个肺叶的粟粒受累应该被归类为T3，而不考虑大小。
肺炎型腺癌自始至终都有相似的组织学表现。因此，应用TNM分类与对单独的肿瘤结节进行分类是平行的。对于测量大小可能有困难的弥漫性疾病，按所涉及的肺叶的位置来指定似乎是可行的。此外，有理由认为肺叶受累的程度可能对预后有价值，尽管这还没有具体的报道。结节和胸外转移倾向的降低支持了整个肺部受累区域的单一N和M的概念。
代表多个肺受累区域的T类似乎也适用于粟粒型腺癌。虽然数据很少，但将受累的N或M部位与特定的原发肿瘤部位联系起来比较困难并且原发肿瘤受累的弥漫性使这一点很有吸引力。
四、讨论
我们已经根据疾病的模式构建了我们的方法。这其中的每一个是代表一个真正不同的疾病实体，还是仅仅代表一个更大群体中的一个变异，这一点还有待商榷。然而，这也是一个语义问题-例如，肺癌是一个实体，鳞癌和腺癌(或腺泡占优势，LPA，等等)。简单地说是变体，还是我们应该把它们都看作是独立的实体呢？
对表现为具有GG/L特征的多发结节的肺癌现有信息的综述揭示了几个明显的特征。这些肿瘤在女性和非吸烟者中更常见，这表明与一般的非小细胞肺癌相比，不同的病因对肺癌的影响不同。进展的速度似乎更加缓慢。淋巴结和远处转移的倾向似乎降低了，但新的肺部病变的发展倾向增加了。切除后的远期预后非常好，优于单独实体瘤结节的NSCLC或实体第二原发灶NSCLC。多发GG/L肿瘤的发病率相当高，这种结节的多发性与实体第二原发癌的少见(很少>2)形成鲜明对比，表明它们是不同的实体。最后，多灶性GG/L腺癌在临床和组织学检查中都相对容易识别。这些因素导致IASLC太平洋渔委的多结核小组委员会明确承认这一实体。建议的标准应该有助于促进一致的报告和未来的研究，以更好地了解这些肿瘤的性质。
多灶性GG/L肺腺癌的几个特点表明，TNM分类最好使用美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟手册中存在已久的一个器官的多个肿瘤的方法，用最高的T病变定义T类别和括号中代表的肿瘤的多样性-例如，T1A(4)或T1A(M)-并为所有肿瘤分配一个单一的N和M。这些多灶性GG/L肺癌是低转移率的腺癌。它们通常由许多病灶组成， 使得每个病灶的TNM分期都不方便。
临床实用性是重要的，这意味着在日常实践中将其用于临床和病理分期的能力。T(#/m)分类不仅适用于切除前，也适用于切除后，因为它考虑了额外的亚实体结节，而不需要切除所有的病变和病理特征。这对这些患者尤其重要，因为切除一个病变但继续观察其他病变的情况并不少见。
分离肿瘤与相关肿瘤的二元观点可能过于僵化。GG/L肿瘤的多发性提示存在一个或多个共同的病因；对不同大小和不同固体成分比例的患者的频繁观察表明，恶性转化过程中至少有一些步骤是独立发生的。因此，GG/L肿瘤既有相似之处，也有不同之处。相似性与差异性的程度最好可以看作是沿着一个连续体的渐变。这支持了一种分类方案，它避免了对每一种病变进行详细的比较，并避免了以微妙发现为特征的潜在难以定义的边界。
我们认识到，对于病理学家来说，额外的临床信息可能不会自动显现出来。然而，TNM分类的一个基本规则是，病理分类应“基于治疗前获得的证据，辅之以从手术和病理检查中获得的额外证据”。当腺癌存在显著的淋巴管成分时，特别是当存在多个这样的病变时，应怀疑存在多灶性GG/L肺腺癌；如果肿瘤与患者的全部信息一致，则应将其归类为多灶性GG/L肺腺癌。
弥漫型肺腺癌与多灶性GG/L腺癌的关系尚不清楚。这些可以是不同的实体，或者仅仅是同一实体的频谱的不同部分。虽然肺炎型主要与粘液性(与非粘液性)组织学结果相关，但也有一些重叠；仅根据组织学亚型来区分GG/L和肺炎型癌症是不理想的。我们建议弥漫性和多灶性结节状腺癌的患者应该分开报道，以阐明两者之间的关系。
弥漫性肺炎型腺癌传统上被认为是一种弥漫受累的单发癌症。因此，将这种疾病分类为单T(如果是双侧，则为M1A)符合这一传统。淋巴结或远处转移倾向的降低支持对这些肿瘤使用单一的N和M。
许多关于多灶性GG/L肺腺癌的问题是无法回答的。这些肿瘤是否真的是一种不同类型的肺癌，或者仅仅是因为观察到它们处于不同的发育阶段，所以它们看起来不同？换句话说，GG/L癌最终会变成“典型的”实性毛刺腺癌吗？他们是否真的固有的惰性，或者生长速度和转移倾向会随着时间的推移而改变？亚实性结节的患者通常有许多结节，而单独的实体瘤结节的患者通常只有一个或两个(并且没有额外的GGNs)，这表明它们是不同的实体。同样，无淋巴结或远处转移的弥漫性(肺性或粟粒性)疾病似乎与典型的有频繁淋巴结和远处转移的实性毛刺肺癌是不同的实体。但这些形式的肺癌的真实性质及其相互关系尚不清楚。
需要强调的是，TNM分类主要是为了提供疾病解剖范围的命名。病人应该如何处理与肿瘤应该如何分类是不同的事情。此外，疾病的解剖范围只是影响预后的一个因素；其他因素包括癌症的类型、治疗方法和效果、与患者有关的因素以及结构性因素(例如医疗保健系统)。TNM分类只是方便讨论治疗策略和预后的工具。
能够始终如一地确定一组患者是进行和报告调查的先决条件。由于缺乏对具有明显不同生物学行为的疾病实体的区分，以及对如何应用TNM分类规则的混乱，患有多发性肺部恶性病变的患者提出了特别的挑战。我们希望这里提出的定义为研究铺平道路，这些研究将回答许多悬而未决的问题。我们期望进一步的研究将突出拟议定义中需要改进的方面。然而，我们认为，目前可用的证据证明有理由承认不同的疾病模式。我们相信，提出的标准和对如何将TNM分类应用于这些肿瘤的澄清代表着在朝着科学进步和患者管理的道路上向前迈进了一步。
五、结论
越来越多的患者出现多发性肿瘤，这些肿瘤通过成像有明显的毛玻璃成分，或在显微镜下有表皮样的成分。这给TNM类别的分配带来了困难。建议此类GG/L肿瘤的T分类应按T病变最高的T分类，并在括号中标明GG/L肿瘤的个数或简单地m表示多个GG/L肿瘤。无论GG/L肿瘤之间相似或不同的细微差别如何，都应该使用这种分类方案，认识到根据定义，这些肿瘤将是相似的。所有GG/L肿瘤合并为单一的N和M分类(结节或胸外受累的发生率很少见)。临床信息(影像学确定的其他病变的存在)和病理信息(来自切除的病变)都应该用来确定TNM的分类。不包括纯毛玻璃和小于5 mm或AAH的病变。肺炎型腺癌应根据受累肺面积的大小进行分类，如果受累于多个肺叶(即同侧或对侧)，则应分为T4或M1A型。指定了单个N和M类别。描述这些肿瘤的命名的一致性将极大地促进对这些实体的性质、它们的行为以及这些患者应该如何管理的更好的理解。
表1：术语表
表2：多灶毛玻璃/扁平肺腺癌
注：纳入标准：1995年12月至2015年4月期间涉及多灶性肺腺癌和至少10例患者的研究。虽然细支气管肺泡癌这个术语已经被废弃，但在写这些论文的时候它还在使用。B主要涉及CT筛查发现的肺癌患者。Cn1和n2合计。包括腺癌。排除肺炎性(浸润性)腺癌的患者。四年的总存活率。同侧和双侧不同叶共同报告。BAC，细支气管肺泡癌；双侧L，双侧叶；CT，CT；IPSI DL，同侧不同叶；L，叶。
表3.多灶毛玻璃/扁平肺腺癌的复发模式注：纳入标准：报道1995年12月至2015年4月期间多灶性肺腺癌和至少10名患者复发模式的研究。a包括有单灶性疾病的患者。b主要涉及CT筛查发现的肺癌患者。新的原发癌症的CDA没有报道。d Pre-1999定义。e排除括号中的值。BAC，细支气管肺泡癌；CT，CT；D，远处；GG，毛玻璃；L，局部(胸腔内)。
表4.多灶毛玻璃/扁平肺腺癌的鉴别标准注：腺癌的X线表现为实性和特殊的组织学实体亚型代表不同的情况。AAH，不典型腺瘤性增生；AIS，原位腺癌；GGN，磨玻璃结节；LP A，以表皮样为主的腺癌；MIA，微侵袭性腺癌。
表5.肺炎型腺癌
注：纳入标准：1995年12月至2015年4月期间报道的至少5例肺炎型腺癌的研究。D，远处；L，局部(胸腔内)。
原文题目：- Detterbeck FC, Marom EM, Arenberg DA, Franklin WA, Nicholson AG, Travis WD, Girard N, Mazzone PJ, Donington JS, Tanoue LT, Rusch VW, Asamura H, Rami-Porta R; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Background Data and Proposals for the Application of TNM Staging Rules to Lung Cancer Presenting as Multiple Nodules with Ground Glass or Lepidic Features or a Pneumonic Type of Involvement in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):666-680. doi: 10.1016/j.jtho.2015.12.113. Epub 2016 Mar 3. PMID: 26940527.
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