[NPJ Precis Oncol]驱动基因阳性肺癌术前免疫诱导获益人群探索

作者：肺癌前沿

编译：广东省肺癌研究所 张潮 钟文昭

    Checkmate816研究奠定了免疫+化疗在肺癌新辅助治疗临床重要价值，然而目前大部分研究均未纳入EGFR/ALK突变人群。尽管从晚期肺癌数据来看，免疫单药并未显示出生存获益，但晚期肺癌和早期肺癌存在免疫微环境的差异，部分案例显示免疫联合化疗策略在早中期驱动基因阳性肺癌具有一定临床获益。此外，对于驱动基因阳性肺癌患者而言，尽管新辅助靶向治疗研究显示出较标准化疗方案有一定疗效提高，但整体病理缓解率偏低（包括三代药物）且总生存较化疗相比未有明显改善。在这一人群中探索新辅助免疫疗效以及发掘潜在获益人群特征，进行分层管理尤为关键。近期由广东省肺癌研究所钟文昭教授团队联合浙江荣军医院，北京肿瘤医院，湖南省肿瘤医院，唐都医院，天津医科大学肿瘤医、山东齐鲁医院等国内中心在Nature旗下杂志NPJ Precision Oncology发表的成果(www.nature.com/articles/s41698-022-00301-8)为这一争议性问题提供重要临床和转化性参考数据。





01研究方法
     回顾性收集多中心接受新辅助免疫/免疫化疗且NGS/PCR-ARMS/IHC确认携带驱动基因突变的可手术切除非小细胞肺癌，主要评估指标包括response rate，MPR，pCR以及DFS，此外对本中心收集的部分病例采集手术切除原发灶及引流区淋巴结进行RNA-seq以及残留肿瘤WES分析。

02研究结果
     研究最终纳入连续性40例患者，其中19例患者为EGFR突变，其他还包括KARS，HER20插入，RET，BRAF, ALK和ROS1，大部分患者（95%）均接受新辅助免疫联合化疗。


1）驱动基因阳性患者临床疗效及安全性所有患者未出现因不良反应导致减量或停药处理，其中2例出现3度贫血，其余患者均为1-2度不良反事件。整体患者人群有62.5%达到影像学部分缓解，2例（5%）出现疾病进展，其中一例出现新发远处转移未行手术，新辅助治疗后影像学/病理学确认N2的降期率为60%，接受手术治疗患者中仅一例为R2切除，其余均达到R0切除。整体病理缓解率MPR（原发灶残留肿瘤细胞不超过10%）为37.5%，pCR（无肿瘤细胞残留）为12.5%，尽管基线PD-L1表达水平与整体MPR/pCR无显著相关性，但MPR患者有53.3%是PD-L1高表达，而非MPR仅为28.0%，提示PD-L1可能可以作为筛选驱动基因阳性获益潜在生物标志物。在15.5月中位随访时间下，1年DFS率所有驱动突变，EGFR突变及KRAS突变分别为87.3%，92.9%以及87.3%，但因为整体随访时间有限，预后数据仍待进一步随访更新。



2）EGFR突变亚组不同治疗模式间接对比



     我们通过回溯CTONG1103单中心数据进行横向间接对比，整体三组人群基线资料相对均衡，其中CTONG1103入组均为EGFR敏感突变，而本研究EGFR突变同时纳入驱动插入突变及少见点突变。无论是有效率（63.2% vs. 56.3% vs. 33.3%），MPR（42.1% vs. 12.5% vs. 0.0%）或是pCR（10.5% vs. 0.0% vs. 0.0%），免疫联合化疗组均较单纯靶向治疗或单纯化疗组有明显提高。        由于是多中心回顾性研究，为了减少不同中心病理评估偏倚，我们也回顾了本中心病理科评估的EGFR突变患者新辅助免疫化疗后的病理数据，在包含46.2% EGFR 20插入患者的队列中，整体MPR为23.1%， pCR为7.7%，排除掉EGFR 20插入患者后MPR为42.9%，pCR为14.3%，可能提示EGFR 20插入患者。


3）原发灶与引流区淋巴结免疫微环境对免疫疗效影响



     收集4例患者治疗后原发灶及引流区淋巴结标本进行全转录组测序，结合ImmuneCellAI算法重建免疫微环境构成，并应用其自带基于浸润微环境特征预测免疫治疗疗效，发现免疫应答效果好患者的原发灶及引流区淋巴结免疫微环境特征均提示免疫治疗有效；而免疫治疗效果较差患者的原发灶及引流区淋巴结更多是倾向免疫疗效差微环境特征，提示原发灶与引流区淋巴结作为一个整体对机体系统性免疫治疗应答疗效预测价值。此外通过对细分免疫细胞占比分析发现原发灶及引流区淋巴结中，细胞毒性T细胞，Th2细胞以及γδT细胞浸润与免疫治疗后更佳病理缓解显著相关。       进一步整合分析不同免疫特征表型差异发现病理缓解越高的患者APC（抗原呈递相关）细胞，T/NK浸润细胞以及IFNγ激活程度更高；利用原发灶和引流区淋巴结分别进行PD-L1，炎症性免疫微环境score以及抑制性免疫细胞score进行多维度评估，发现免疫治疗好的患者原发灶中抑制性免疫score更低，引流区淋巴结炎症性免疫score更高，通过功能富集分析也进一步验证了原发灶低免疫抑制状态及淋巴结高炎症性免疫状态与免疫疗效相关。



03讨论     尽管多项前瞻性研究包括NEOADUARA以及NATIKA1在探索新一代TKIs作为新辅助治疗临床疗效及安全性，但对于驱动基因阳性可切除NSCLC，化疗仍然是新辅助治疗标准方案，既往基于一代EGFR-TKIs新辅助治疗临床试验病理缓解率有限，今年ELCC会议上公布的一项小样本前瞻性研究显示即使应用三代Osimertinib作为新辅助治疗，整体MPR及pCR依然不理想。          本研究首次通过多中心队列数据初步显示新辅助免疫联合化疗对EGFR突变患者具有一定临床应用前景，但该研究为回顾性研究，存在一定数据偏倚，此外基于该研究结果目前仍无法明确具有哪类分子病理或免疫微环境特征的EGFR突变患者更能从免疫联合化疗中获益，因此我们进一步开展了一项2期前瞻性IIT研究旨在评估新辅助免疫联合化疗在IIB-IIIB期EGFR突变NSCLC临床疗效及安全性，同时结合多组学分析技术深入探讨疗效预测生物标志物，针对可手术局部晚期EGFR突变患者采取更精准化分层管理模式，优化全程治疗策略，进一步提高这部分患者生存预后。


Case Brief





参考文献: Zhang, C., Chen, HF., Yan, S. et al. Induction immune-checkpoint inhibitors for resectable oncogene-mutant NSCLC: A multicenter pooled analysis. npj Precis. Onc. 6, 66 (2022). https://doi.org/10.1038/s41698-022-00301-8
原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1663757730&ver=4058&signature=uIMVUTygmFjES8A6oqO8SNjeIayASgo9YH0xR3lbZRjPMiiPj4zgeH2tDBeiQsYIjs1lB*ZAWcwZuDDG6h8WGaRhr*0cByStu7xl1LA7M2jxEhXbfjxE5BCmSFpBdTFp&new=1

微信扫二维码转发分享