EGFR基因突变：PACC突变

2021年MD Anderson癌症中心在Nature杂志发表了一篇关于《基于结构分类预测EGFR突变非小细胞肺癌药物疗效》的研究，该研究基于激酶结构域特征及药物反应模式，将EGFR突变重新划分为4大亚型：

• 经典样突变（Classical-like mutations）：包括19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变；
• T790M样突变（T790M-like mutations）：代表突变为T790M，是一代EGFR靶向药耐药的主要机制；
• 第20号外显子插入突变（Exon20 insertion mutations）：由第20号外显子的小插入片段引起，如A763_Y764insFQEA；占所有EGFR突变的9.1%。
• P环和α-C螺旋压缩突变（PACC mutations）：发生在p环（ATP结合的重要结构）或α-C-螺旋区域，导致药物与ATP口袋结合不稳定包括跨越外显子18-21的突变，包括G719X、L861Q、S768I、L792X和T854I等。
  

其中，PACC突变作为新定义的亚型，为后续靶向治疗策略的优化提供了重要理论依据。


图1. EGFR的突变四个亚组
（参考文献： Jacqulyne P Robichaux, Xiuning Le, R S K Vijayan, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.）


表一、EGFR PACC单一位点突变亚型

PACC突变的突变位点很多，横跨18-21号外显子，目前已鉴定出近50种单一亚型且尚未鉴定完全。

PACC突变约占EGFR基因突变肺癌的12.5%，主要位于EGFR基因18-21号外显子，包括G719X（如G719S/A/C）、S768I、E709X等多种形式，可引起P环与αC螺旋方向改变，导致ATP结合口袋构象重塑，进而影响TKI药物结合，传统EGFR-TKI疗效因此受限。更具挑战性的是，PACC 突变还常以复合突变的形式存在，即PACC单一位点或多个位点突变与其他EGFR基因位点突变共存[Robichaux JP. 2021]。因此，虽然每一种PACC突变的发生率都不高，但EGFR PACC突变可以占到EGFR突变的约12.5%，是仅次于经典样突变的第二大高发突变类型。
一项纳入837例中国EGFR基因突变样本的真实世界研究显示，PACC突变在所有样本中占9.0%（75例），而在EGFR基因非典型突变中占比高达36.7%（75例）[Gu L. 2022]。

CSCO：EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）

参考文献：
Jacqulyne P Robichaux, Xiuning Le, R S K Vijayan, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.
Linping Gu, Huayan Huang, Zhangwendi Xu, et al. Landscape and Predictive Significance of the Structural Classification of EGFR Mutations in Chinese NSCLCs: A Real-World Study. J Clin Med. 2022 Dec 28;12(1):236.
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, PACC专家共识编写小组 . EGFR PACC 突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025 版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(9): 1-19. DOI: 10.3760/cma. j.cn112152-20250529-00247.

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