PARAMOUNT：非小细胞肺癌一线培美曲塞+顺铂治疗后培美曲塞维持治疗

一项评估培美曲塞同药维持治疗的 III 期研究。共纳入939例 晚期非鳞非小细胞肺癌患者 ，所有患者先接受了4个疗程的培美曲塞（500 mg/m2 d1 q3w）加顺铂（75 mg/m2d1 q3w）得诱导化疗。



对诱导化疗后疾病未进展，且ECOG体能状态（PS）评分为0-1分的受试者（n=539;57.4%）进行随机，按2:1比例将受试者随机分入培美曲塞（500mg/m2，d1，q3w）加支持治疗组（n=359）与安慰剂加支持治疗组（n=180）。治疗持续至疾病进展。主要研究终点为PFS。两组患者临床特征均衡：中位年龄为61岁；58%为男性；95%为高加索人；32%的患者ECOG评分为0分；91%为Ⅳ期患者；87%为腺癌。 研究结果显示，诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗降低了36%的进展风险（HR=0.64，P=0.00025）。 PFS从随机当日开始计算且被独立评价，在472例患者中有297例发生事件，两组的自随机之日开始计算的中位无进展生存时间分别为：培美曲赛组4.1月（95% CI:3.2-4.6），安慰剂组2.8月（95% CI:2.6-3.1）。疾病控制率（取得疗效和稳定的患者所占百分比）分别为71.8%和59.6%（P=0.009）。维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3-4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%；安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。



顺铂+培美曲塞是晚期肺癌有效诱导化疗方案，一般用药4周期，此后疾病进展即进入二线治疗，肺癌可选择药物并不多，通常不想很快用遍所有药物，该研究提示，我们可以同药维持，而不用过早换用其他药物，可能对临床实践带来影响。
PARAMOUNT研究目的在于探索晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续接受培美曲塞维持治疗能否延长其无进展生存（PFS）期。

研究方法：
共有939例患者在诱导期接受了4个周期培美曲塞（500 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2）化疗（第1天，每21天为1个周期）。在诱导期无疾病进展且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1分的患者（539例，占57.4%）按2:1比例（以疾病分期、ECOG评分和诱导疗效分层），随机接受培美曲塞维持化疗（500 mg/m2，第1天，每21天为1个周期）+最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+ BSC，直至疾病进展，两组患者分别为359例与180例。所有患者均接受维生素B12、叶酸和地塞米松治疗。主要终点为PFS。

结果：
两组患者临床特征均衡：中位年龄为61岁；58%为男性；95%为高加索人；32%的患者ECOG评分为0分；91%为Ⅳ期患者；87%为腺癌。
诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗降低了36%的进展风险（HR=0.64，P=0.00025）。
PFS从随机当日开始计算且被独立评价，在472例患者中有297例发生事件，维持治疗组和安慰剂组的中位PFS期分别为3.9个月和2.6个月。
中位随访24.3个月时生存的患者，培美曲塞可降低22%的死亡风险（HR=0.78，P=0.0195）。培美曲塞持续维持治疗可较安慰剂显著延长生存（13.9 个月 vs. 11.0 个月，未校正 HR=0.78，P=0.0195）。 所 有 亚组患者均有一致获益。培美曲塞组的1年生存率显著高于对照组（58% vs. 45%），2 年生存率亦是如此（32% vs. 21%）。

疾病控制率（取得疗效和稳定的患者所占百分比）分别为71.8%和59.6%（P=0.009）。

939例晚期非鳞非小细胞肺癌患者。所有参与者首先接受了4个标准疗程的培美曲塞+顺铂一线诱导治疗来缓解病情。病情得到缓解且状态良好的病人（ECOG 0/1）被随机分到培美曲塞维持治疗组（培美曲塞500mg/m2，d1，21天为1周期， n =359）或安慰剂组（n =180）。在诱导阶段（从2008年11月至2010年4月）共纳入939例患者，有700例患者（75％）达到疾病控制（肿瘤退缩或疾病稳定），637例（68％）完成了4个周期的培美曲塞与顺铂的诱导治疗。在这些患者中，共539例被随机分配到维持治疗阶段。
研究发现，培美曲塞组的中位无进展生存期为4.1个月，而安慰剂组为2.8个月。继续培美曲塞的维持治疗可使病情发展的风险明显降低38％（HR =0.62，P=0.00006）。


这项研究中培美曲塞组有256人死亡（71.3％）而安慰剂组有141人死亡（78.3％）。培美曲塞组和安慰剂组的患者多数接受了至少1个周期的维持治疗，之后才停止治疗（99.4％比98.9％）。此外，两组患者都接受了平均4个周期的维持治疗。


维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3~4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%；安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。
培美曲塞组出现与药品相关的3/4级贫血，粒细胞减少和疲劳的比率均明显高于安慰剂组，虽然两组上述反应的发生率均小于7％。培美曲塞组出现一些程度低的不良反应包括贫血，中性粒细胞减少，乏力，恶心，呕吐，粘膜炎/口腔炎，厌食，泪溢的比率明显较高。


结论：
PARAMOUNT研究达到了其主要终点。晚期非鳞癌NSCLC患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后继续接受培美曲塞维持治疗可带来显著PFS获益，可降低38%的疾病进展风险，且毒副作用可耐受。
初始化疗方案中有培美曲塞的晚期非鳞NSCLC患者，可选择培美曲塞长期维持治疗，。


讨论：　　
维持治疗并非必须，有些患者诱导化疗期间出现明显毒性反应，可能需要终止治疗，疗效较好且未出现明显毒性的患者可选择维持治疗，影响治疗决策的因素很多，患者应被详细告知。
注意到36%的安慰剂组病人在进展期没有后续治疗，只有一个病人（<1%）接受了培美曲塞。所以，和其他“阳性结果”的维持治疗试验一样，我们有两个混杂变量。分配到维持治疗的病人不仅在早期就接受了后续治疗，而且在整个过程都很有可能接收到有效的治疗。“转化”策略的维持治疗试验明确表明无进展的病人非常有可能在随后的治疗中受益，不管迅速与否。实际上，有三分之一的病人没有接受任何后续治疗，就已经有一个较短的生存期了。所以PAPAMOUNT试验表明的不是说一线治疗四周期后给予维持治疗的重要性，而是100%的病人一线化疗后接受有效治疗要高于64%的病人接受。使用多西紫杉醇维持治疗的Fidias试验也可以看到：立即接受了多西紫杉醇的95%病人得到了预期的治疗，而那些在进展期接受多西紫杉醇的病人63%得到了预期治疗。但是在这个试验中，不管是在维持治疗接受多西紫杉醇还是在进展期作为二线治疗，两组的中位生存期是一样的。
PAPAMOUNT试验显示，一线治疗后病情稳定的病人再通过有效治疗可以受益。现在不清楚疗效是因为维持治疗还是因为随后的有效治疗，但是确实是接受了药物带来的益处。所以我们不能被维持治疗的浪潮席卷。PAPAMOUNT试验的维持不是“早期的二线治疗”，是一线方案的一部分。我们能从PAPAMOUNT试验得到的是使用来自一线方案的一个药物持续治疗是有效的，维持治疗的益处不仅仅限于化疗四个周期后开始一个新方案。试验中发现，患者对一线铂类/培美曲塞化疗有客观反应的病人，是培美曲塞维持治疗受益最大的人群。



Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):247-55. Epub 2012 Feb 16.

Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial.
Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, Thomas M, Pujol JL, Bidoli P, Molinier O, Sahoo TP, Laack E, Reck M, Corral J, Melemed S, John W, Chouaki N, Zimmermann AH, Visseren-Grul C, Gridelli C.
SourceInstituto de Biomedicina de Sevilla, University Hospital Virgen del Rocío, Seville, Spain. luis.pazares.sspa@juntadeandalucia.es

Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M et al. J Clin Oncol. 2013 Jul 8.