Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial
Miklos Pless 1, Roger Stupp 2, Hans-Beat Ris 3, Rolf A Stahel 4, Walter Weder 5, Sandra Thierstein 6, Marie-Aline Gerard 6, Alexandros Xyrafas 7, Martin Früh 8, Richard Cathomas 9, Alfred Zippelius 10, Arnaud Roth 11, Milorad Bijelovic 12, Adrian Ochsenbein 13, Urs R Meier 14, Christoph Mamot 15, Daniel Rauch 16, Oliver Gautschi 17, Daniel C Betticher 18, René-Olivier Mirimanoff 19, Solange Peters 20; SAKK Lung Cancer Project Group
Background: One of the standard options in the treatment of stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer is neoadjuvant chemotherapy and surgery. We did a randomised trial to investigate whether the addition of neoadjuvant radiotherapy improves outcomes. Methods: We enrolled patients in 23 centres in Switzerland, Germany and Serbia. Eligible patients had pathologically proven, stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer and were randomly assigned to treatment groups in a 1:1 ratio. Those in the chemoradiotherapy group received three cycles of neoadjuvant chemotherapy (100 mg/m(2) cisplatin and 85 mg/m(2) docetaxel) followed by radiotherapy with 44 Gy in 22 fractions over 3 weeks, and those in the control group received neoadjuvant chemotherapy alone. All patients were scheduled to undergo surgery. Randomisation was stratified by centre, mediastinal bulk (less than 5 cm vs 5 cm or more), and weight loss (5% or more vs less than 5% in the previous 6 months). The primary endpoint was event-free survival. Analyses were done by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00030771. Findings: From 2001 to 2012, 232 patients were enrolled, of whom 117 were allocated to the chemoradiotherapy group and 115 to the chemotherapy group. Median event-free survival was similar in the two groups at 12·8 months (95% CI 9·7-22·9) in the chemoradiotherapy group and 11·6 months (8·4-15·2) in the chemotherapy group (p=0·67). Median overall survival was 37·1 months (95% CI 22·6-50·0) with radiotherapy, compared with 26·2 months (19·9-52·1) in the control group. Chemotherapy-related toxic effects were reported in most patients, but 91% of patients completed three cycles of chemotherapy. Radiotherapy-induced grade 3 dysphagia was seen in seven (7%) patients. Three patients died in the control group within 30 days after surgery. Interpretation: Radiotherapy did not add any benefit to induction chemotherapy followed by surgery. We suggest that one definitive local treatment modality combined with neoadjuvant chemotherapy is adequate to treat resectable stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer.
[SAKK16/00]接受新辅助化疗的NSCLC患者术前放疗并未带来更多的获益
术前化疗后接受手术是IIIA/N2期非小细胞肺癌的治疗方案之一。瑞士学者报道术前化疗后接受手术的中位生存期达到33个月 (Betticheret al. JCO 2003)。瑞士临床肿瘤研究组的SAKKtrial 16/00研究(#7503，NCT00030771)是首个研究在术前化疗后手术方案中增加放疗是否有益的III期随机对照临床试验。术前加放疗并未改善生存和局部控制率。 研究共入组232例，此次会议报道了219例患者的中期分析结果。入选标准为病理证实N2的可切除IIIA/N2非小细胞肺癌，PS 0-1，接受3周期术前化疗 (顺铂100 mg/m2，多西他赛85 mg/m2 d1, q3w) ，随后接受加速同时加量放疗（accelerated concomitant boost RT） (44 Gy/22次/3周) 或仅术前化疗后接受手术。主要终点是无事件生存率（event-free survival，EFS）。 研究显示，3周期术前化疗完成率为91%，放疗导致的3度食管炎5例，3度皮肤毒性2例。两组各有1例在NCT期间死亡，术前化疗组有1例术后死亡。术前化疗组与术前化放疗组的局部失败（22%比24%），中位EFS (12.8月比11.8月)和中位生存期 (27.1月比26.2月)均无统计学差异。 研究显示，放疗并未改善EFS或者生存，亦不能减少局部失败率。该研究证实了瑞士学者之前的报道，术前化疗加手术模式可以做为IIIA/N2非小细胞肺癌的标准治疗方案之一。
对于IIIA/N2非小细胞肺癌的治疗模式有以下6种： 1、 LACEmeta-analysis:手术+化疗 vs 手术，术后辅助化疗提高了生存。Pignon et al. JCO, 2013 2、 RTOG9410：同步化放疗与序贯化放疗相比延长了生存。Currenet al. JNCI,2011 3、 EORTC08941：化疗+手术VS 化放疗。两组相似。Van Meerbeeck, et al. JNCI, 2007 4、 INT0139：化疗/放疗+手术+化疗vs 根治性化放疗+化疗。两组生存相似，但手术组PFS更长。Albain, et al. Lancet , 2009 5、 GLCCG：化疗+化放疗+手术 与 化疗+手术+放疗。 Thomas et al. Lancet Oncol, 2008 6、 Meta-analysis：同步化放疗 优于 先化疗后放疗。O‘ Rourke et al. CochranDatabase, 2010
III期非小细胞肺癌是一组差异很大的疾病。研究中的差异更大。 从LACE研究中手术患者仅有光镜下转移的N2，到GLCCG纵隔镜证实的N3。
从T1到侵犯胸壁到巨大或局部侵犯的T4。 诊断差异较大，从没有纵隔病理确认到仔细的纵隔镜证实的分期。 从LACE中潜在可完全手术切除到局部晚期甚至认为不可切除。 几乎所有的研究都是小样本的研究，两组都在100例左右。
背景：外科手术后施行新辅助化疗是目前IIIA/N2期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准疗法之一，在前期研究中，该治疗方案使患者中位生存期达33个月。本报道中，作者就外科手术+放疗+新辅助化疗是否能改善患者治疗现状进行了研究。
方法：纳入本Ⅲ期临床试验的患者均经病理证实为IIIA/N2期非小细胞肺癌，体力状态为0-1，心、肾、肝、骨髓功能完整。研究将患者随机分为两组：加量加速放疗（44 Gy/22 fractions）+新辅助化疗（顺铂，100mg/m2；多西他赛，85 mg/m2）组，新辅助化疗组，均为3疗程，所有患者均接受手术治疗。治疗的主要终点为无事件生存期（EFS）。
结果：共有23个中心，219例患者参与本研究，年龄中位数为60岁。所有患者在化疗后毒副反应都比较严重，不过仍有91%完成整个3疗程的治疗。放疗诱导的3级食道炎有5例，3级皮肤毒性有2例。两组患者在接受新辅助化疗期间均有1例死亡，另有1例患者手术后即死亡。研究结果如表所示，两组在手术的完全切除率，无事件生存期，总生存率上均没有统计学差异。
结论：本研究采用的外科手术+放疗+新辅助化疗方案尚属首次完整的Ⅲ期临床试验，术前的序贯化放疗并未改善患者无事件生存期，总生存率，并不能带来更多的获益。然而，本研究再次证实之前新辅助化疗在改善患者总生存率方面的结果。
新辅助化疗和手术是IIIA/N2期非小细胞肺癌的标准治疗方案，然而，新辅助放化疗是否可以交新辅助化疗改善这类患者的预后并不明确，给临床医生作出决策带来了诸多疑虑。鉴于此，SAKK肺癌协作组开展了一项随机对照试验，目的在于评价诱导放疗是否可以改善患者的预后。研究结果发表在近期的Lancet杂志上。
Lancet：3A/N2期非小细胞肺癌患者诱导化疗的基础上辅以放疗无生存获益
Induction Chemoradiation in Stage 3A/N2 Non–Small Cell Lung Cancer
《柳叶刀》杂志8月11日刊发一篇关于IIIA/N2期非小细胞肺癌进行诱导化疗的研究，在这项国际化、多中心、随机的III期临床试验中，研究人员一共评估了232例IIIA/N2期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以明确辅以放疗的新辅助化疗是否能改善患者的无事件生存期。研究人员将232例患者随机分组，其中117例患者分为新辅助化疗组，其余的115例患者为单纯化疗组。研究发现两组无事件生存期和总生存期是相似的（无事件生存期分别为12.8 月和 11.6月，总生存期分别为37.1月和26.2月）。新辅助化疗组的患者出现吞咽困难事件的比例明显高于单纯化疗组。
IIIA/N2期非小细胞肺癌患者手术前在诱导化疗的基础上再辅以放疗并不能使患者进一步获益。因此，对于手术能完全切除的IIIA/N2期非小细胞肺癌患者的治疗，研究人员更加推荐局部切除联合新辅助化疗。
Induction Chemoradiation in Stage 3A/N2 Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Trial
Lancet 2015 Aug 11;[EPub Ahead of Print], M Pless, R Stupp, H-B Ris, et al
该研究纳入瑞士，德国和塞尔维亚的23个中心的患者。符合条件的病理证实为IIIA/N2－非小细胞肺癌患者以1：1随机分配到各治疗组中。化疗组患者接收新辅助化疗（100mg/m2 顺铂和85mg/m2 多西紫杉醇），随后予以 44gy 放疗，分22次，3个星期内完成，对照组仅接受新辅助化疗。所有患者均计划进行手术。根据纵隔重物（小于5cm vs 5cm或更大）和体重减轻（小于5％或大于等于5％，过去6个月）进行随机分层。主要研究终点为无事件生存率。进行意向性治疗分析。该试验在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00030771。
无临床事件生存率（EFS）是指患者经过以延滞或预防一组定义好的特定事件（可以是骨折，某个化验指标异常，如脑转移等特定种类的病情进展）为目标的治疗后出现此类事件的可能性。无事件生存率是在特定的治疗后计算的，这种治疗不直接针对生存率的改善而是为了防止或延滞该疾病的特异性并发症。
该研究发现，2001－2012年，共232例患者纳入研究，其中放化疗组117例，化疗组115例。中位随访期52个月，在化疗后放疗组中位无临床事件生存期是12.8个月（95% CI 9.7-22.9m）而单纯化疗组则为11.6个月（95% CI 8.4-15.2m）（HR=1.1，P=0.67）。两组的总体中位生存期是37.1个月（95% CI= 2.6–50.0m）vs 26.2 个月(19.9–52.1m)。化疗后总的反应率为51%（P=0.240），放化疗组为61％（P=0.12，完全反应率为3%），化疗组为44%。R0切除术的比例为91%vs81%。
小编寄语：放疗并不增加诱导化疗患者的生存获益。所以研究者认为明确的局部切除结合新辅助化疗治疗可切除应作为IIIA/N2 NSCLC患者的标准治疗方案。同时，小编回顾2009年Lancet一篇关于单纯放化疗 vs 放化疗＋手术的研究表明手术可使IIIA(N2)期非小细胞肺癌患者生存获益。而新辅助化疗＋手术和新辅助放化疗＋手术对患者的预后的影响一直多不明确，虽然该文认为新辅助放疗对患者的预后并无影响，但是我们不得不承认放疗组患者的反应率，和R0切除率交单纯新辅助化疗组高。
或许让患者达到R0切除是放疗的真实意义所在，当然很难通过临床试验予以证实。所以小编认为对于化疗不敏感的患者予以放疗可能使部分无法达到R0切除的患者达到R0切除，当然也许也可以通过改变新辅助化疗方案来实现。
SAKK肺癌协作组开展了一项随机对照试验，目的在于评价诱导放疗是否可以改善患者的预后，研究结果发表在Lancet杂志上。该研究纳入瑞士，德国和塞尔维亚的23个中心的患者。符合条件的病理证实为IIIA/N2非小细胞肺癌患者以1：1随机分配到各治疗组中。化疗组患者接收新辅助化疗（100mg/m2顺铂和85mg/m2 多西紫杉醇），随后予以44Gy放疗，分22次，3个星期内完成，对照组仅接受新辅助化疗。所有患者均计划进行手术。根据纵隔肿块（小于5cmVS 大于 5cm）和体重减轻（小于5％或大于等于5％，过去6个月）进行随机分层。主要研究终点为无事件生存率，进行意向性治疗分析。该研究发现，2001－2012年，共232例患者纳入研究，其中放化疗组117例，化疗组115例。中位随访期52个月，在诱导化疗后放疗组中位无临床事件生存期是12.8个月（95% CI 9.7-22.9 个月），而单纯化疗组则为11.6个月（95% CI 8.4-15.2个月）（HR=1.1，P=0.67）。两组的总体中位生存期是37.1个月（95%CI= 2.6-50.0个月） VS 26.2个月(19.9-52.1个月)。化疗后总反应率为51%（P=0.240），放化疗组为61％（P=0.12，完全反应率为3%），化疗组为44%。R0切除术的比例为91% VS 81%。
研究者认为诱导放疗并不增加诱导化疗患者的生存获益，认为新辅助化疗结合局部手术应作为IIIA/N2 NSCLC患者的标准治疗方案。从此项研究我们是否能够确信得到以上结论？
当然，有些问题我们是可以进一步探讨的：
（1）新辅助同步放化疗VS序贯放化疗。对于大部分ⅢA/N2期NSCLC患者，同步放化疗相比单一化疗或放疗，有更好的局部治疗效果。2009年Lancet杂志发表Kathy S Albain等的研究显示放化疗后进行肺叶手术的三联治疗有显著的无进展生存（PFS）获益，且与全肺切除术相比，手术减少了切除范围，同时让患者的总生存期获益。研究者采用序贯化疗放疗的方法，而不是目前常用的同步放化疗，考虑到达到pCR患者有OS获益，这两种治疗方法pCR显示出相当小的差异：化疗组12%vs. 放化疗组16%。而新辅助同步放化疗的临床试验中达到pCR的患者约为30%。让患者达到R0切除又不影响手术开展或许是放疗的真实意义所在。
（2）文中诱导放化疗组（37.1月，95% CI 22.6–50.0）比单纯化疗组（26.2months，95% CI 19.9–52.1），总体中位生存期约提高10个月，并没有显著统计学差异(HR 1.0, 95% CI 0.7–1.4)。
讨论部分也提到实验病例数的设计是基于至少6个月的PFS提高。由于研究设计并不是为了验证小的生存获益，所以计算该研究纳入的患者数量较少，其实研究结果并不足以对这两种治疗策略进行非劣效性分析，也不能拒绝可能的5年总生存期5%的统计学差异。而5%生存获益的统计学差异通常是在大样本试验中判断患者临床反应、病理完全缓解率（pCR）和R0手术切除率是否有显著差异的标准，而5%的统计学差异是有可能改变治疗指南的。
（3）另外，在诱导放疗剂量、分割给予模式，诱导化疗药物的组合也值得进一步研究；如何选择可能从新辅助治疗中特别是放射治疗中获益的手术患者也值得探讨。例如，本研究纳入的患者淋巴结多为下纵隔淋巴结，累及情况并不清楚。对于N2转移淋巴结的位置，有隆突下转移可能并不适合手术：由于位置特殊性，7组淋巴结容易活检确诊、被双侧肺癌侵犯，也是唯一周围无脂肪组织的淋巴结，手术无法保证完全切除。
Lancet近期发表了一篇评论性文章。文章通过对一篇关于ⅢA/N2非小细胞肺癌研究的介绍，进一步的介绍了关于Ⅲ期非小细胞肺癌已经存在的各种治疗方法。医脉通进行编译报道。
Miklos Pless和同事在Lancet上发表了一项前瞻性随机试验1，对比了ⅢA/N2非小细胞肺癌（NSCLC）患者诱导化疗后进行加速放疗及手术与诱导化疗后手术的效果。该试验共在23个研究中心纳入232例患者，患者随后按1:1随机分组。两组患者的中位无事件生存期EFS（该试验的主要研究终点）相似：化放疗组为12.8个月（95%CI 9.7–22.9），化疗组为11.6个月（95%CI 8.4–15.2）。此外，两组患者的总生存期OS也相似：化放疗组为37.1个月（95%CI，22.6–50.0），化疗组为26.2个月（95%CI，19.9–52.1）。放化疗组达到R0完全切除的患者比化疗组多10%（90 [91%] vs. 76 [81%]）。研究者认为，这类患者可能没有必要进行三种方法联合治疗，化疗联合根治性手术就已经可以达到较好的效果。这个结论正确吗？
由于该研究的患者数量过少，不足以对这两种治疗策略进行非劣效性分析，也不能拒绝可能的5年生存期5%的统计学差异。5%的统计学差异通常是在更大样本试验中判断患者临床反应、病理完全缓解率（pCR）和R0手术切除率是否有显著差异的标准。
该试验显示，接受放疗的患者的EFS中位延长时间为6个月，这与危险比（HR）0.67相一致。由于备择假设为疗效降低，所以认定试验无效而停止试验的可能性大大地降低。因此，假定的HR为0.8可能更具有实际意义。不过，这项关于Ⅲ期NSCLC患者研究中的样本数量太少，因而不能更准确地给出这类患者的最佳治疗方法。2-5
研究者采用化疗序贯加速放疗的方法，而不是目前常用的同步化放疗的方法，这两种治疗方法pCR显示出相当小的差异：化疗组12% vs. 化放疗组16%。而强化新辅助同步化放疗的试验中达到pCR约为30%。6-8
考虑到达到pCR患者有OS获益，新辅助治疗中同步化放疗的方法很有继续研究的价值。此外，新辅助放疗的获益依赖于可手术的ⅢA期患者的选择。Pless的研究纳入的患者主要为下纵膈肿瘤患者，而且患者淋巴结累及情况不清楚。合适的可手术ⅢA/N2期患者接受额外的辅助或新辅助治疗能获得较低的局部复发风险（风险＜20%），因此，重要的是当评估化疗能否改变潜在风险时，也要考虑到局部复发的风险的改变。9-10
对于大部分ⅢA/N2期NSCLC患者，同步化放疗有一个可接受的标准。研究显示化放疗后进行手术的三联治疗方法很有前途，有显著的无进展生存（PFS）获益，且与全肺切除术相比，手术减少了切除范围，同时让患者的总生存期获益。
近期已经开展了一项前瞻性、多中心、随机3期临床试验，该试验对象为可手术的ⅢA/N2期和特定的ⅢB期NSCLC患者，经诱导化疗和同步化放疗后，评估根治性手术和根治性强化化放疗的效果。6,7研究发现，这两种治疗策略的疗效无显著性差异。值得注意的是，与Pless的研究相比，该研究中的一组患者并未进行根治性切除手术，而是采用个体化的剂量增加化放疗。6,7
因此，ⅢA/N2期NSCLC患者有若干个治疗策略：诱导化疗后手术；化疗后加速放疗后手术；根治性同步化放疗；诱导化疗后个体化剂量增加同步化放疗；诱导放化疗后手术；诱导化疗后同步化放疗后手术。现在仍不确定那种方案更好，因为所有方案的特定患者5年生存率均为20-45%。11实际上，要确定一个最佳的治疗方案是很困难的，因为Ⅲ期NSCLC患者是一个很广泛的人群，特别是ⅢA/N2期患者，肿瘤大小、淋巴结累及情况和共病情况差异很大。试图找到一种通用的治疗方法并不明智。根据患者共病风险进行个体化的治疗可能是更好的选择。12对于手术风险较高的患者，除手术外的二联治疗可能更适用，而对于较低手术风险的患者则更适于包含手术的治疗方法。
决定ⅢA/N2期NSCLC患者的最佳治疗方法需要对多种治疗方式均有经验的医疗工作者参与，包括肺科医生、肿瘤内科医生、胸外科医生和放射肿瘤医生。他们需要根据胸部肿瘤委员会制定的标准讨论每一例患者的具体治疗风险。
由于分期的复杂性及需要多学科参与，局部晚期(Ⅲ期)NSCLC的治疗一直是临床研究的重点。2015年多项研究纷纷发布了结果，然而无论是可手术还是不可手术病例，困境依然。
可手术局部晚期(ⅢA/N2期)NSCLC的标准治疗是新辅助化疗加手术，加入新辅助放疗是否有意义呢?
普勒斯(Pless)等报道瑞士抗癌研究联盟(SAKK)Ⅲ期临床研究的最终结果[《柳叶刀》(Lancet)2015;386:1049]，共232例患者入组，其中117例接受新辅助放化疗(3周期多西他赛+顺铂化疗，然后胸部放疗44Gy/22次)，对照组115例患者只接受新辅助化疗。新辅助放化疗明显提高了客观有效率(ORR)，但淋巴结降期比例和病理完全缓解(pCR)率无明显差异。随访结果显示，中位无事件生存(主要研究终点)和中位OS期在两组无统计学差异(12.8个月对11.6个月;37.1个月对26.2个月)，显而易见，新辅助放疗并不能进一步提高患者长期生存。
该研究存在几点不足：①为降低急性不良反应以免延误手术，放化疗是序贯进行的;②常规分割44Gy的放疗剂量稍显不足;③研究设计不能检测较小差异。
参考文献： 1 Pless M, Stupp R, Ris H-B, et al, on behalf of the SAKK Lung Cancer Project Group. Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet 2015; published online Aug 12. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60294-X.
2 Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 379–86.
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4 Bradley J, Masters GA, Hu C, et al. An intergroup randomized phase III comparison of standard-dose (60 Gy) versus high-dose (74 Gy) chemoradiotherapy +/– cetuximab for stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): results on cetuximab from RTOG 0617. J Thorac Oncol 2013; 8 (suppl 2): S3.
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7 Stuschke M, Gauler TC, Pöttgen C, et al. Defi nitive hyperfractionated accelerated radiochemotherapy versus neoadjuvant AHF-CRT and surgery for patients with operable stage IIIA(N2)/selected IIIB non-small-cell lung cancer following induction chemotherapy: results from a multicenter phase III study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90 (suppl 1): S146–47 (abstr 323).
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12 Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemoradiotherapy). Eur Respir J 2009; 34: 17–41.
Pless M, Stupp R, Ris HB, Stahel RA, Weder W, Thierstein S, Gerard MA, Xyrafas A, Früh M, Cathomas R, Zippelius A, Roth A, Bijelovic M, Ochsenbein A, Meier UR, Mamot C, Rauch D, Gautschi O, Betticher DC, Mirimanoff RO, Peters S; SAKK Lung Cancer Project Group. Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1049-56. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60294-X. Epub 2015 Aug 11. Erratum in: Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1040. PMID: 26275735.
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