骨与软组织肉瘤肺转移的外科治疗进展-2010

北京大学肿瘤医院        陈克能        康晓征



理论上一旦出现肺转移瘤，即为不可治愈的疾病。但有证据表明无肺外转移的手术切除仍有较好疗效，其疗效与原发病灶的来源及特点，原发癌控制与否及手术方式相关。骨与软组织肉瘤常是第二位常见发生肺转移的恶性肿瘤，且肺转移控制的好坏直接与患者的预后相关。

一、手术切除肺转移瘤可改善患者预后

关于肺转移瘤切除术是否改善预后尚缺乏随机对照研究，治疗性及观察性结果表明，手术可使肺转移瘤患者获益。 1997 年国际肺转移瘤登记组织回顾了 5206 例肺转移瘤切除术患者，发现 5 年生存率在单发病灶的患者为 43%，2/3 枚转移灶为 34%，>4 枚转移灶为 27%。最重要的预后影响因素是能否完全切除病灶。完全切除的患者 5 年生存率为 36%，中位生存期为 35 个月。未完全切除的患者 5 年生存率仅为
13%，中位生存期仅 15 个月。此外，影响因素还包括无病间期（disease-free interval，DFI）是否超过 36 个月。依照影响因素分为四组：第 1 组适宜手术切除且无危险因素（无病间
期 >36 个月且肺转移灶为单发）；第 2 组适宜手术切除但包含
1 项危险因素（无病间期 <36 个月或肺转移灶为多发）；第 3 组
适宜手术切除但包含 2 项危险因素（无病间期 <36 个月且肺
转移灶为多发）；第 4 组不宜手术切除。各组中位生存期分别为 61 个月、34 个月、24 个月及 14 个月。

二、不同组织类型对于预后的影响
（一）软组织肉瘤
肉瘤仅次于结直肠癌是位居第二位常见肺转移瘤来源。肺通常是肉瘤的唯一转移器官。多项研究结果表明肺转移瘤切除术有助于改善软组织肉瘤患者的预后。Suri 等回顾了 103 例恶性纤维组织细胞瘤肺转移患者，手术完全切除率达
90%，术后 5 年生存率为 21%。作者同时指出，肺转移瘤切除术同时存在有肺外病灶以及术后辅助治疗与生存率降低相关。
Gadd 等回顾了 135 例肢体软组织肉瘤肺转移患者，发现完全切除 3 年生存率达 23%，而非手术治疗者的 3 年生存率

仅 2%。与肺转移瘤发病率升高相关的因素包括：肿瘤病理级别、肿瘤大小（>5cm）、原发灶位于下肢以及组织学类型。van Geel 等回顾了 255 例软组织肉瘤患者，术后 3 年及 5 年总生存率分别为54% 与38%。年龄因素（<40 岁）与病理级别（Ⅰ~Ⅱ）是影响预后的独立因素。另外，有研究表明肺转移瘤切除术也可改善儿童患者的预后。Temeck 等对 152 例儿童患者实施了 258 次肺切除术。几乎所有患者均接受过化疗及放疗，
且许多患者接受了多次肺切除术，结果中位生存期为 2.2 年，手术死亡率为 1.3%，认为 DFI 较长与倍增时间较长的患者更适宜行肺转移瘤切除术。
（二）骨肉瘤
肺转移瘤切除术更适于骨肉瘤患者，且可作为肺转移瘤成功治疗的典型，原因在于：此类疾病罕有肺外转移，病变较易被识别且全身治疗效果不佳。其生存率也优于包括软组织肉瘤在内的其他组织类型。Beattie 等对 22 例原发性骨肉瘤伴多发肺转移的儿童患者进行了根治性手术，其中 6 例生存
期达 10 年，5 例生存期达 15 年。Briccoli 等回顾了 94 例接受
过多次肺转移瘤切除术的原发性骨肉瘤患者，其第 1 次术后
3 年，5 年无病生存率分别为 45%，38%，而第 2 次术后分别为
33%，32%。上述研究结果均提示肺转移瘤切除术对于骨肉瘤患者疗效满意且安全可行。

三、术前评估

通常考虑到肺转移瘤切除术的患者应具备如下条件：原发病灶得以有效控制（或可控制）；无肺外转移病灶；可完全切除肺转移瘤同时能保留足够的肺功能；其他治疗方法效果不佳。
1.        控制原发肿瘤 由于肺转移瘤切除术的目的旨在延长患者生存，因此原发病灶本身需要控制良好。若为异时性肺转移瘤，应检查原发病灶是否存在复发迹象。若为同时性肺转移瘤，也需要评估原发病灶并根据情况选择合适的治疗方案。若未发现其他转移灶，在满足完全切除条件下可限期行原发肿瘤与肺转移瘤切除术。
2.        完全切除肺转移瘤并保留正常肺功能 术前评估应包括能否完全切除肺转移瘤同时也能保留足够的肺功能，重要指标包括肺转移瘤数量及位置，估测术后肺功能情况。例如，若患者病灶局限于单侧肺，病灶数量 <3 个且肺功能具有代偿能力（FEV1>80%），则手术难度较低。若患者病灶分布于双侧肺，病灶数量 >5 个，则手术难度较高，特别是当病灶为中心型且需要解剖性肺切除时尤其困难。对于双侧肺转移，可通过胸骨正中劈开或同期行经胸骨双侧开胸术对双侧肺组织及手术可切除性进行判断。
3.        CT 常用于确定肺转移数量但有可能漏诊  胸部 CT是公认的术前评估可切除性的影像学检查手段，但能否确认所有肺转移瘤尚不肯定。因此，外科医生也应结合触诊以明确 CT 未发现的肺转移瘤数量与位置。McCormack 等前瞻性研究了胸腔镜辅助手术（VATS）与传统开胸术对于肺转移瘤切除术疗效的差异，拟 50 例经 CT 怀疑肺转移瘤者入组行 VATS 手术，后转为开胸术，双手触诊，起初的 18 例患者中有 10 例发现了 CT 与 VATS 遗漏的肺转移灶，认为 CT 可能无法发现所有的肺转移灶，因此 VATS 切除术可能也无法达到完全切除的目的。Parsons 等对 53 例患者进行术前 CT 与术后病理的对照发现 CT 仅发现约 55% 的病灶。CT 仅正确发现 19% 的患者所有病灶。目前，认为由于 CT 扫描在诊断肺转移瘤中准确性不高，因此需要术中双手触诊进一步检查 CT扫描遗漏的病灶。随着 CT 技术的进步，薄层多排 CT 技术已经可以实现 5 秒内完成层厚仅 1mm 的图像。Kang 等应用 16排薄层 CT 对 27 名患者进行术前检查，并与术后病理报告结果进行比较，结果发现非骨肉瘤患者中 CT 可发现 67 枚病灶，而术中双手触诊可发现 69 枚病灶。
4.        除外胸外转移病灶  肺转移瘤术前应对原发病灶及其他远处转移灶进行评估。多数患者术前应行胸部及腹部 CT 以除外肝转移。有人建议术前应行 PET 或骨扫描以除外骨转移。Fortes 等对 83 例肺转移瘤切除术患者中术前 PET 的敏感性进行了研究。PET 对于恶性结节的阳性率仅 67.5%，其中结肠癌 68.6%，肾细胞癌 71.4%，肉瘤 44.4%，作者对 PET 诊断胸外转移病灶的能力产生了质疑。肺转移瘤患者若出现神经系统症状应行头颅核磁以除外中枢神经系统受累。
综上，术前评估须注重两个问题：①除外肺外转移灶；
②实现病灶完全切除。远处转移分期根据组织学类型不同而有所差异，PET 并非对于所有组织学类型有可靠的诊断价值。分期中还应注意原发病灶是否得到控制，即便是异时性发病及 DFI 较长的病例应进行原发灶评估。目前对于转移瘤数量能否决定手术尚无定论，但应肯定随着转移瘤数量增加手术难度也随之升高，若病灶为中心型，即使仅一枚转移瘤也会增加手术难度。虽然依靠 CT 发现所有肺转移瘤还存在着争议，但是影像学技术的进步使得 CT 优势正在逐步显现。尽管仅依靠 CT 不能发现每一位患者所有的肺转移瘤，但是术中触诊能否改进肺转移瘤切除术的疗效也缺乏证据。此外，胸腔镜手术与开胸手术疗效的比较也存在着争议。

四、手术治疗

1.        手术切除范围  多数肺转移瘤呈外周型分布且通常位于胸膜下，适于行楔形切除术。当转移灶呈中心型分布时，则需要行解剖性肺切除术（例如肺段切除术，肺叶切除术或全肺切除术）同时尽可能保留正常肺组织。国际肺转移瘤登记组织回顾的 5206 例患者中 67% 行楔形切除术，9% 行肺段切除术，21% 行肺叶切除术，3% 行全肺切除术。同解剖性肺切除术相比，楔形切除术的疗效可能更好。Pfannschmidt 等对结肠癌肺转移瘤切除术疗效的 20 项研究进行了系统性回顾，发现手术切除范围并非影响预后的重要因素，既充分保留正常肺组织及功能又能保证切缘阴性的局部肺切除是肺转移的标准方式。
2.        肺转移瘤切除术的手术方式  肺转移瘤手术的内容包括完全切除病灶的同时充分保留肺功能，此外还包括确定手术对于哪些患者无治疗意义，例如当无法实现完全切除病灶或影像学检查未能正确确定病变范围时。虽然尚缺乏关于肺转移瘤术后患者生活质量的前瞻性研究，但可以肯定的是保留正常肺组织及功能是非常必要的。肺转移瘤的手术方式包括开胸、VATS 辅助剑突下触诊、胸骨正中劈开、双侧同期开胸以及双侧经胸骨开胸。在国际肺转移瘤登记组织的研究中 58% 为单侧开胸术，11% 为双侧同期开胸术或分期开胸术， 27% 为胸骨正中劈开，2% 为 VATS 方式。
（1）        开放式手术：传统的开放式手术包括前 / 后外侧开胸术、胸骨正中劈开术及双侧经胸骨开胸（clamshell 术）。其中最常见的是后外侧开胸，为术者提供了充分的视野以及触诊发现术前影像学遗漏的病灶，不足在于术后疼痛且多数患者无法耐受一次全身麻醉的行双侧开胸。胸骨正中劈开术的优势在于可实现双侧肺切除的术前评估，与同分期或同期双侧开胸术比较术后疼痛强度较低。但暴露情况不甚满意，难以行双肺下叶亚肺叶解剖性切除。双侧经胸骨开胸术，又名为河蚌式开胸术。此术式可提供良好的双侧术野适于各种手术切除术。缺点在于术后急性及慢性疼痛且需要牺牲双侧胸廓内动脉。Roth 等比较了四肢软组织肉瘤患者经不同开胸方式肺转移瘤切除术的疗效，按照前 / 后外侧开胸与胸骨正中劈开将单侧肺转移瘤分为两组，两种手术方式对于预后的影响无明显差异。作者还发现无论开胸方式还是术中双手触诊均对预后无明显影响。尽管能否完全切除是影响预后的重要因素，但是目前尚无研究证据表明分期予以双侧肺转移瘤切除术的疗效不及同期手术。
（2）        VATS 手术：微创手术的优点包括手术切口更小、术后疼痛更轻、住院时间更短、再次手术粘连更轻以及患者术后辅助化疗顺应性更强。VATS 对于微小（<5mm）的恶性结节若术中不予以双手触诊则可能遗漏转移病灶尚存在争论。然而，从肺转移瘤的生物学行为方面分析，事实上结果更加支持 VATS 肺转移瘤切除术。首先，任何经切除后证实的肺转移瘤在治疗原发灶之前即已存在（至少从显微镜水平来讲），因此从某种意义上讲已经“错过”了重要治疗时机。目前对于经 VATS 肺转移瘤切除术所遗漏的转移结节（通常直径 <5mm）是否影响患者最终预后尚缺乏研究证据。其次，对于异时性发现的肺转移瘤者，多次予以切除并未对患者预后产生负面影响。再次，若患者病情最终发展为终末期，也未必能从开放式手术中获益。最后，手术创伤较小对免疫系统抑制也同样较轻，更加有益于病情缓解。目前，关于当转移瘤增大至通过影像学检查可发现时再予以切除，其疗效是否不及开放式手术中切除所有可疑结节，无论良性或恶性，术前影像学检查是否发现，还缺乏研究证据。
Gossot 等研究发现肉瘤肺转移患者经 VATS 肺转移瘤切除术后远期生存结果良好。通过与 29 例开放式手术患者比较，31 例 VATS 肺转移瘤切除术患者的 1 年、3 年及 5 年总体生存率与无病生存期与之相近。两组患者重复切除率均为 36% 至 41%。因此，对于仅有少数转移瘤且病变为外周型分布于胸膜下的患者而言，VATS 比较适宜。此外，还有数项临床研究结果也均提示 VATS 肺转移瘤切除术同开放式手术比较疗效相当。Nakajima 回顾了 143 例经 CT 发现肺转移瘤的结直肠癌患者，其中 71 例予以开放式手术，另外 72 例以 VATS；开放组 22 例与 VATS 组 21 例患者均存在多发病灶。发现 VATS 组 5 年生存率为 49.3%，优于开放式手术组的 39.5
（P=0.047）。尽管 VATS 组患者中转移瘤直径更小或数量更少，外周型分布的比例更高，但是目前尚无研究表明 VATS 肺转移瘤切除术会影响患者疗效。因此，对于某些患者而言 VATS肺转移瘤切除术是一种安全的，可替代开放式手术的治疗方法。另一项分析了 35 例合并肺外转移的研究，每位患者肺部均发现孤立性结节（直径 <3cm）可疑为转移瘤，均予以 VATS切除病灶，其中 19 例术中转为开放式手术予以核实，结果 35
例中，15 例的肺部结节为非转移瘤，包括 7 例良性病变及 8
例原发性肺癌。其余 20 例是否行开放式手术对总体或无病生存期无明显影响。认为对外周型孤立性肺转移瘤 VATS 是一种安全且疗效同开放式手术相当的治疗。对于 VATS 技术的改进包括剑突下切口行经剑突辅助手术，此方法结合了微创外科技术与双手触诊检查的优势，近期一组 65 例肺转移瘤
接受了双侧胸腔探查发现 44 例，术前影像学检查未发现对侧
病变，通过经剑突触诊检查出其中 10 例患者共计 23 枚潜在转移病灶。
（3）        多次手术：Welter 等发现对结直肠癌肺转移者行多次肺转移瘤切除，手术安全且远期生存满意，多次手术 5 年生存率达 53.8%，当转移瘤增大至可探及程度再予以手术切除疗效较好。Kandioler 等对 330 例因患肺转移瘤术后复发行至少两次以上手术，发现第一次肺转移瘤切除术后 5 年，10 年生存率分别为 48%、28%。认为对于原发灶控制良好肺部转移瘤切除后复发的患者可多次手术。国际肺转移瘤登记组织所研究的二次肺转移瘤切除术疗效较好，5 年、10 年生存率分别为 44%、29%，仅一次手术切除的患者 5 年、10 年生存率分别为 34%、25%。认为多次手术切除疗效良好者其肿瘤生物学行为特点比手术方式更加重要，若肿瘤恶性程度低，则那些术前 CT 未发现的转移瘤待增大至可探及程度时再予以手术切除不会影响预后；若肿瘤本身恶性程度高，即便是术中切除所有可疑病灶预后仍然不佳。
总之，VATS 对于转移瘤数量较少且呈外周型分布的患者是比较好的手术方式。第一，关于二次手术切除导致预后不良的说法尚缺乏证据。第二，许多患者需要行多次手术切除，而微创外科技术可实现多次手术治疗同时对患者影响较小。第三，对于术后出现全身远处转移灶的患者，开放式手术未能使患者获益，其优势仅在于术中发现并切除直径小于 5mm 的转移灶。但是，目前尚无前瞻性研究比较开放式手术与胸腔镜手术的疗效，并且针对每一名患者术前应认真权衡两项技

术的利弊。
综上，恶性肿瘤患者发生肺转移比较常见，孤立性肺转移瘤可来源于多种组织类型，其中肉瘤占肺转移的第二位，仅次于结肠癌肺转移。对于适宜手术者予以肺转移瘤切除可改善预后。选择标准包括确定原发病灶控制良好，无肺外转移灶，术中可实现完全切除且能保留足够的肺功能。多项研究分析了影响肺转移瘤切除术预后的因素包括转移瘤数量，主要病灶大小，能否完全切除，组织学类型及无病间期，其中最重要的长期生存影响因素还是能否完全切除。为尽可能保留正常肺组织，楔形切除术是最常用的手术方式，但是对于中心型病变则可能需要行肺段切除术、肺叶切除术及全肺切除术。尽管传统认为后外侧开胸联合术中触诊对于发现全部肺转移瘤并予以完全切除很重要，但是如今越来越多的外科医师更加倾向于 VATS。除了改善患者术后生活质量以外，VATS 还简化了手术步骤并可避免无谓的开放式手术。虽然完全切除对于改善患者预后很重要，但是分期手术予以完全切除效果同样满意，此外，小于高分辨 CT 可发现的转移瘤等长大后似乎并不影响预后，多次手术仍有较好的疗效。

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