中国临床试验和抗癌药物：证据强度是否足够？

对于新药，需要进一步随访和总结评价。即使在美国这样比较成熟的体系，FDA加速批准的肿瘤药物：临床益处和长期随访 也发现很多加速审批的药物并未带来益处！解决的方式仍然是进一步的研究。药物研发的成本很高。

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Nature Medicine 综述 | 中国癌症研究的现状、挑战和未来方向
2025综述：中国抗肿瘤药物研发的现状与展望

2022 年 2 月 10 日，美国 FDA 线上举行了针对信达生物、礼来制药联合研发的 PD-1 抗体信迪利单抗上市申请的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）。 出人意料的是，这次专家委员会的最终投票结果为 14:1，认为信迪利单抗需要补充额外的临床试验，来证明自己在美国的适用性。         

来源：ODAC 审评文件
最引人注意的，还是 FDA 引用了 2016 年中国食药监局披露的数据：80% 的中国临床试验不标准。

来源：ODAC 审评文件

信迪利单抗此次上市申请，是国产 PD-1 药物首次出海。但在前期纵享丝滑之后，后期却迎来 FDA 当头一棒——为什么出海卡在了审核关？又为什么投票如此悬殊？值得我们一看。

国产 PD-1 的扬帆

         2018 年 12 月，由信达生物、礼来制药联合研发的信迪利单抗注射液（达伯舒）在中国获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。         2019 年 11 月，信迪利单抗以降价 63% 的代价，成为第一个进入国家医保目录的 PD-1 产品。         受益于进入医保，信迪利单抗的覆盖范围由 2019 年底的约 2000 家医院和 300 间药房扩增到截至 2020 年 12 月 31 日的约 4000 家医院和 900 间药房。得益于此，2020 年信迪利单抗的全年销售额达到 22.90 亿元，较前一年度增加 125.4%。       

来源：PDB，国金证券研究所          

次年 3 月，信达生物向 FDA 递交了信迪利单抗的上市申请。         

2021 年 5 月 17 日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的上市申请。这也是目前中国首个自主研发，上市申请被 FDA 受理并进入正式审评阶段的生物创新药。 然而，热板凳还没坐上多久，当受理上市申请快进到审核阶段，结果却是压倒性的「14:1」不通过。

折戟

先来看官方角度，在信达和礼来的这次折戟上，FDA 给出了三个解释。 第一个是临床格局的变化。 FDA 认为，2018 年 8 月 20 日 Keytruda（帕博利珠单抗）联合化疗即获批用于治疗非鳞状 NSCLC，并且 K 药临床数据已经在审批之前广泛宣传，但是信迪利单抗的 ORIENT-11 实验在此之后才启动。 启动时，一线转移性肺癌的护理标准已经发生变化，临床一线疗法从化疗变为「免疫治疗+化疗」联合治疗。鉴于 Keytruda（帕博利珠单抗）化疗在临床和统计学上显示出对总生存期的显着益处，研究人员不应该将患者纳入化疗控制组。

第二件事，是 FDA 认为单国临床研究数据不适用于美国患者。 FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由来自一个国家的亚洲患者组成。虽然中国是一个多民族和多民族的国家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。 「接受此类研究和类似研究，与行业范围内对临床试验公平代表性的承诺相冲突。」

第三个原因，是它选择了无进展生存时间（PFS）作为临床试验终点，而没有选择总生存期终点（OS）。 迄今为止，FDA 对转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的所有批准都是基于 OS 的统计学改善。总生存期被认为是最可靠的癌症终点，并且在可以合理评估时是首选。 所以，FDA 表达了对 PFS 后继续用药的担忧，表示 ORIENT-11 在设计上显示缺乏多样性。

来源：ODAC 审评文件

另外，FDA 还指出，申请人一直没有就「研究设计或试验」进行咨询 FDA。如果咨询了 FDA，可能会建议将信迪利单抗与 FDA 批准的具有总生存期终点（OS）的 PD-1 药物进行头对头研究。 风向突变的 FDA

来拉一下时间线。 其实早在 2019 年，FDA 肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公开呼吁中国药企将国产 PD-1/PD-L1 抑制剂引入美国市场。 「这对每个人来说都可能是一件好事，因为我们还没有看到西方制药公司在价格上有所调整。」他如是说道。 他当时还表示，中国公司模仿 FDA 批准产品开发新的 PD-1/PD-L1 药物，获得 FDA 的批准将是没有太大悬念的，「显然，它们可能会给出非常相似的结果，所以我们在批准这些药物时，会很顺利。」 在此之后，信达、君实、康方、百济神州先后向 FDA 递交了上市申请。

国内 PD-1 产品出海时间预测图源：财新莫尼塔研究数据报告

然而在 2021 年，Pazdur 却突然转变态度。 2021 年 12 月 15 日，Pazdur 在 NEJM 上发表文章 The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development，指出已上市的 PD-1/PD-L1 药物的适应症中的 45% 是通过加速审批（Accelerated Approval）这一途径获批的，通常是只做了单臂试验，之后随机临床试验可能显示出不一致的结果。 「用低于美国临床对照标准的方式，在中国开发的药，是不值得 FDA 给予照顾来美国上市的。」 在会前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳叶刀上发表题为 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water 的文章。 文章指出，至少有 25 个来自中国的免疫抑制剂类新药申请，都几乎只基于在中国做的临床试验数据，重申「单一国外数据不能代表美国人口」这一观点，与 2019 年那次医学会议上的公开评论大相径庭。 不管是疫情初期对中国外科口罩的变脸，还是之前对国产药物的「无差别抵制」，FDA 出尔反尔已经不是第一次。这次的「渣男行为」，对想出海的药企而言，无疑是当头一棒，所以就连礼来也吃了一个暗亏。


Fast-Follow 创新药

不过，从药物本身创新逻辑的角度来看，FDA 这一次虽然不厚道，可话糙、理没那么糙。因为大部分国内所谓的创新药，不过是 Fast-Follow 的产物。
Fast-Follow 名为快速追踪新药模式，指在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点和机理的基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物。 Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等药物。 Me-too 药顾名思义，即药物结构与首创药相似，只有较小差别，这个较小的差别区分了 Me-too 药和仿制药。 与仿制药不同，仿制药完全照抄原研药，需要等原研药专利过期后才能投入市场。但是 Me-too 药由于绕开了专利，即便原研药仍然在专利期也不需要授权。 Me-better 指改良模仿，也就是在原研药基础上创新，得到比原研药更好的疗效。
Me-worse 是指虽然绕开了原研药专利，但疗效并不如原研药，现在已经很难获得 NMPA 批准。 如果创新是头发，那仿制药就是锃光瓦亮的秃头，Fast Follow 药是三毛——秃了，但没完全秃。优势是既能用较少的时间金钱成本开发出新药，又能规避首创药的专利保护。         目前，所有的国产 PD-1 抑制剂都属于 Me-too 药。虽然所有的国内厂商都号称自己的药是 Me-better 药，即药物经过改造后，临床效果要好于首创药，但可惜临床试验的结果并不能自证。         这也正是国内创新药市场的一个缩影——创新性不够。 已有的大部分创新药，都是基于热门靶点的研究，跟随首创药的「小打小闹」。在中国，同类药物想要打败原研药，可以依靠 Fast-Follow 的成本优势，这其中，想要快速抢占市场更快的上市至为关键。         如果没有 2019 年的医保谈判，在「First-in-class」药厂吃肉之余，追随前者脚步的 Me-too 药厂依靠喝汤也能活得十分惬意。 但一轮又一轮的医保谈判就像一面「照妖镜」，药厂的创新能力在「照妖镜」面前一目了然。 于是药企又想出了一招——出海。
这次谁也没想到的是，反复无常的 FDA 又给药企们上了一课。

市场竞争背后，患者才是主体

截至去年 12 月，NMPA 已经批准了 12 款 PD-1/PD-L1 产品，涉及 11 个癌种，44 个适应症。其中非小细胞肺癌：MSD、恒瑞、百济神州、信达均获批了一线鳞癌和腺癌。

国内 PD-1/PD-L1 临床研究数量来源：FIC intelligence, Insight, 莫尼塔研究

PD-1 的市场竞争，已经完全进入白热化阶段。 而国内 PD-(L)1 抑制剂市场能否规避「内卷」的危害，已成为一个迫切需要回答的问题。         在目前已批准的 44 个适应证中，有 25 个来自国产 PD-(L)1 抑制剂，其中 16 个是重复适应证，仅有 9 个为独家或同类首个获批适应证。 与之形成鲜明反差的是，在 4 个进口 PD-(L)1 抑制剂获批的 19 个适应证中，有 18 个仍是独家或是同类首个获批适应证。

PD-(L)1 抑制剂国内获批适应证数量及独家或首个适应证数量「统计标准以获批受理号为准」图片来源：文献整理

那些本就创新不足的国产 PD-(L)1 抑制剂，所开展的新临床研究，能否满足患者之前未被满足的需求，将会是接下来药企们最需要交的答卷。 毕竟，2021 年 7 月 2 日国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布的征求意见稿有如下一段：
「新药研发应该以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的药物研发，才能实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。」
FDA 这次话糙理不糙的「渣男行为」，其实和我国 CDE 传达的是一个意思。
         

来源：CDE 官网

而至少目前来看，中国的创新药研发，依旧任重而道远。

参考文献：

[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.

[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.
[3] https://mp.weixin.qq.com/s/it4eD4tXQ1rNqqVLYjSLOQ
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/MzWu7DJuAUgtWXJwctybiw
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/GlI6gQvdn5kBUvMx5UckzA
[6] 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[R].
[7]. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）[M].
[8].莫尼塔-医药生物行业双周报：PD-1和PD-L1全球竞争格局-211227

近年来，我国抗肿瘤创新药物的研发一路「高歌猛进」，实现了从无到有、自弱变强的过程。自 2005 到 2021 年，中国就批准了 103 种抗癌新药，其中 35 种属于首创性新药（first-in-class）。
2023 年 1 月 16 日，北京大学药学院管晓东教授在国际著名杂志《自然》的子刊《nature reviews clinical oncology》在线发表了题为 Newly approved cancer drugs in China - innovation and clinical benefit 的述评，文章指出：十几年来中国批准的上百种抗癌药，半数没效果，引起轩然大波。

图源：参考文献 1（下同）

抗癌药数量逐年增加

2005 年至 2021 年期间，中国批准了 103 种抗癌新药用于成人肿瘤的治疗，其中国产药物 35 种（34.0%），外资公司研发的药物 68 种（66.0%）；其中首创性新药（first-in-class）35 种（34.0%），模仿类新药（next-in-class）68 种（66.0%）；其中 37 种（35.9%）新药是中国首次批准的针对特定癌症适应症的治疗方法，66 种（64.1%）新药在中国获批前已有一种或多种治疗适应症。
可喜的是，中国首创性新药（first-in-class）和首批性疗法（first-approved therapies）药物数量及年度比例逐年上升，在 2021 年批准的 25 种抗癌新药中分别达到 10 种（40.0%）和 10 种（40.0%）的峰值。

然而，在上述 35 种首创性新药（first-in-class）中有约 1/3（13 种；37.1%）的新药不是治疗创新，也就是说在获批之前中国就已存在针对特定适应症的指南推荐治疗。此外，在上述 35 种国产新药中有 3/4（25 种；71.4%）在作用机制或治疗方面都没有创新。

半数抗癌药无效

临床获益的大小是确定抗癌新药治疗价值的基础。目前国际常用的欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）是用于评估抗肿瘤新药的临床获益的有效量表。临床获益（meaningful clinical benefit）是指根据 ESMO-MCBS 量表为标准、在以治愈为目标的治疗方案中评为 A 或 B，以及在以非治愈为目标的治疗方案中评为 5 或 4 级的治疗方法。
在 2005 年至 2021 年间中国批准的 72 种此类疗法中，具有临床获益的年度新药数量从 2005 年的 0 种（3 种新药获批）增加到 2018 年的 6 种（13 种新药获批）。而自 2018 年以来，每年获批的具有临床获益的新药比例就从未超过 50%。
在抗实体肿瘤新药方面，有 26 种新药（36.1%）相对于对照组有临床获益，而其他 46 种则没有临床获益，其中 12 种（26.1%）新药获批的证据来源是单臂临床试验。在 24 种首创性新药（first-in-class）中，仅有 13 种（54.2%）显示出中等或临界水平的临床获益。此外，在 25 种中国批准的第一个用于实体肿瘤治疗的创新性药物中，有 8 种（32.0%）新药表现出临床获益；而在 46 种先前已存在实体肿瘤治疗适应症的新药中，28 种（60.9%）新药表现出中等或临界水平的临床获益。
而在抗血液系统肿瘤新药方面，共有 31 种新药获批，其中 11 种（35.5%）为首创性新药（first-in-class），包括外资公司研发的药物 9 种（47.4%）。在 12 种国产抗血液肿瘤新药中，有 2 种（16.7%）为首创性新药（first-in-class），9 种（75.0%）为先前已有获批的抗肿瘤适应症，而这些获批仅基于单臂试验而非阳性对照试验而获得市场授权。

中国每年批准的抗癌新药的数量从 2005 年的 4 种增加到 2021 年的 25 种，然而每年只有不到一半的药物在作用机制或治疗方面构成了创新。在实体肿瘤方面只有 1/3 的新药有临床获益，而在血液系统肿瘤方面约 2/3 新药在获批时并没有疗效比较数据。
临床获益不明确或有限的抗癌药物被纳入中国国家报销药品目录并处方开具给肿瘤患者。一旦患者接受这些药物，社会也为这些药物买单，那么这些药物就会被认为有益的创新药，然而实际上很多新药并非如此。

欧美抗癌新药获益同样较少

关于药物创新的争议在全球范围内仍然存在，部分原因是不同国家或地区采用了不同的创新定义和衡量标准。理论上一种新药应该满足患者的治疗需求，并提供临床获益。
早期研究表明，尽管美国 FDA 批准的抗癌新药的数量从 2009 到 2020 年间有所增加，但大约 2/3 的新药要么是模仿类新药（next-in-class），要么是具有其他已批准疗法的适应症。
根据北美或欧洲的药品监管、公共卫生或卫生技术评估机构提供的评估数据，2007 年至 2017 年间在欧洲获批的新药中只有不到 1/3 的新药被评为具有高水平临床获益的新药。
所以，在当代抗癌新药审批中，拥有更多的新药并不一定意味着可为患者带来更好的生存获益。

新药无效，困局何在？

获批新药数量与有意义的创新水平之间不匹配的原因在于政府和行业。
与其他监管机构类似，中国国家药品监督管理局逐步降低了新药审批的证据要求，甚至 2021 年起已不再要求提供所批新药比已经批准药物的临床疗效更好的证据。不同的国家报销机构通常会向行业发出不同的信号，以表明具体的价值方向。


此外，全球新药研发的财政激励措施往往与临床需求不符合。为了在短期内最大限度地提高股东回报，同时将风险降至最低，制药行业通常会被激励销售仿制类抗癌药物（me-too），并将重点放在抗癌药物研发的后期阶段，而非早期阶段。


如何走好中国抗肿瘤药物研发创新之路？

• 坚持以临床价值为导向，构建医、政、药、患「四位一体」创新机制
  

2021 年，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《面向临床价值的肿瘤学药物研发指导意见》。该指南强调，所有抗癌药物的研发工作都应经过严格的研究设计、有代表性的人群、可靠的研究终点以及合理的中期分析，侧重于满足临床患者的需求。这一指南似乎是朝着正确方向迈出的必要但不充分的一步。
2022 年 5 月，国家药监局发布了《药品管理法实施条例（草案）》，该草案中第 9 条（鼓励创新）指出，中国鼓励以临床价值为导向的药品创新，包括在科技立项、融资、信用贷款、招标采购、定价、医疗保险等方面积极支持医药企业。对于旨在治疗危及生命的疾病的新药，监管机构必须平衡好早期批准使用与实际临床获益。
坚持以患者为中心、以临床价值为导向，构建医、政、药、患「四位一体」的药物研发创新环境需要政策协同，需要由其他利益相关者（包括政府政策制定者、非政府组织、临床医生、患者及其代表和研究人员）共同推动、共同促进中国和全球抗癌药物研发，确保中国患者获得必要的且临床有效的新药。

作者：黄玉庭；策划：景胜杰投稿合作：jingshengjie@dxy.cn参考文献：Zhang, Y., Wagner, A.K. & Guan, X. Newly approved cancer drugs in China — innovation and clinical benefit. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00728-3.

哪几个？请列表后禁了。你只在这儿说，有证据无用就该禁了。无证据无用或者有用就不该上市或者要求补充。

北京大学药学院Zhang 等报告，2017~2021 年， 在中国支持适应证获批的抗癌新药可评估的关键研究中，有4/5 的此类研究在设计、实施或报告方面存在缺陷，给疗效的估计带来了较大的不确定性。为确保药物疗效数据的有效性并减少不确定性，利益相关者应加强并实施高质量标准的、能支持监管部门批准新疗法的研究设计、实施、分析和报告。（Lancet Oncol. 2025 年8 月6 日在线版）
精心设计的关键临床试验可以为抗癌新药的上市授权提供强有力的证据，而低质量的临床证据会导致药物获益与危害的不确定性。为了调查2017~2021 年中国批准上市的抗癌新药适应证的证据强度，该项回顾性分析检索了中国国家药品监督管理局网站上的公开数据，以确定支持2017 年1 月1 日至2021 年12 月31 日在中国获批的、所有原始和补充癌症药物适应证的、关键性批准前疗效试验。研究者纳入了小分子和生物制剂，并排除了中药、预防性疫苗以及曾批药物的仿制药或生物仿制药；并从ClinicalTrials.gov、PubMed 和中国国家知识基础设施数据库中收集了试验方案和发表文献。主要终点是支持关键研究的强度，通过研究设计（随机或单臂）和质量来衡量。
结果显示， 在205 项关键性研究中，研究期间在中国有77 种新型抗癌药物获批，涉及86 个原适应证和62 个补充适应证。44 个（30%）适应证的获批仅基于单臂试验，104 个（70%）适应证的获批基于至少一项随机对照试验。在54 项具有监管审查文件的关键性单臂试验中，6 项（11%）使用早期试验的汇总数据作为外部对照，且未校正混杂因素。在已发表结果的128 项关键性随机对照试验中，47 项（37%）经评估存在一些令人担忧的问题，48 项（38%）的偏倚风险高。
总体而言，在可评估质量的182 项关键试验中，149 项（82%）在偏倚控制方面存在局限性。与偏倚风险低的随机对照试验相比，在随机化过程中存在一定问题的或偏倚风险高的随机对照试验的效应值更小（RHR=0.678，95%CI 0.532~0.864）， 而在缺失结局数据中存在一定问题的或偏倚风险高的随机对照试验的效应值更大（RHR=1.114，95%CI1.004~1.237）。
瑞士苏黎世大学法学院Vokinger 表示：在抗癌药物的随机关键试验中，证据质量往往存在缺陷，并且可能高估抗癌药物治疗价值，这是一个全球性的问题，对世界各地的癌症患者产生了影响。高质量的证据对于确保临床试验中显示的疗效能够转化为临床环境中癌症患者的类似治疗改善而言至关重要。
可能解决问题的途径包括：强调改进癌症药物试验的设计、实施、分析和报告的必要性；应向患者和医生明确传达由于临床试验中缺乏高质量证据而可能高估抗癌新药的疗效，患者做出明智治疗决定的能力至关重要；在报销和定价决策中应考虑抗癌药物关键试验的证据质量。

作者 Brian Yang

Informa Pharma Intelligence

驻北京主编

   执行摘要

大范围监管改革使得中国加快了抗肿瘤药物的审批，其中部分药物获批仅在国内上市。但从实际总生存期获益的角度，如何衡量这些大量涌现的新产品呢？一项由北京大学的学者与专家开展的新研究揭示了一些出乎意料的结果。

研究显示，在中国获批的抗癌药适应症中，

四分之一未显示出总生存期获益

为响应“满足人民日益增长的对美好生活的向往”的号召，中国药监机构从2017年（在这一年加快了监管机构改革的步伐）开始明显加快了新药审批速度。

此后，多款新型抗肿瘤药物获批在国内上市，其中有些药物获得了全球首次批准，这是一个巨大的进度，因为不久之前这个庞大的市场还是被跨国公司和国内仿制药公司主导。

从2010年轰动一时的贝达药业的icotinib（埃克替尼）在中国获批，到2021年国家药品监督管理局（NMPA）批准两款细胞疗法和六款抗PD-1疗法，抗肿瘤药物一直处于主导地位。

但是，虽然审批速度惊人，有些药只需几个月即可获批，不再需要五年或更长时间，但对获批药物的疗效，尤其是救命的抗癌药物，一直缺乏系统性评估。

而近年来中国批准的抗肿瘤药物按照总生存期（OS）来衡量，效果如何呢？

8月10日《美国医学会杂志》刊登的一项近期研究

从2005年到2020年期间在中国获批的抗癌药物的总生存期获益的作者们则试图回答这个问题。

这些作者们还特别对比了获批药物与对比药物有统计学意义的阳性OS差异。

四分之一的适应症缺乏OS获益

在北京大学药学院的Guan Xiaodong带领下，这些研究作者从2005年到2020年期间在中国获批的82款抗癌药物中挑选了78款进行评估，其中大部分药物在2017年获批，对应的适应症达141种。其中38.5% (30)的新药仅在中国获得批准。

他们发现34种适应症(24.1%)记录显示缺乏OS获益，这意味着四分之一未能显示出延长生命的效果。针对这34种适应症，包括北京大学肿瘤医院的肿瘤科医生Ji Jifu在内的这项研究的作者们指出，

"

在这34种适应症中(24.1%)，药物在获批前就没有显示出统计学上显著的OS获益。

— 由Guan Xiaodong牵头的研究作者团队

其中唯一例外的是AstraZeneca PLC（阿斯利康）的Tagrisso (osimertinib)，该药用作表皮生长因子受体T790M阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗，在获批后获得了成熟的OS数据。

在所有癌症适应症中，68种适应症(48.2%)有证据证明OS受益，OS改善的中位时间为4.1个月。此外，在批准后1.9年的中位随访时间，13种(9.2%)适应症的OS数据不是仍未报告，就是未成熟。

1

在2005-2020年在中国获批的82种抗癌药物中，共计挑选了78种药物

2

它们对应的适应症为114种，其中30种药物仅在中国获批

3

34种适应症（相当于四分之一的适应症）未显示出OS获益

4

30种仅在中国获批的抗癌药物中，有9种显示出OS获益证据

5

许多仅在中国获批的抗肿瘤药物都是从2017开始获批的，恰逢中国启动大规模监管改革之际

美国和欧盟要好很多

由于抗癌药的目的是延长生命或提高生活质量，“总生存期是监管机构批准新型抗癌药时依据的最可靠的临床试验终点。”这些研究人员指出，同时补充说，美国和欧洲的大部分获批抗癌药同样存在缺乏OS获益证据的问题。原因之一是替代终点可能造成OS获益低的问题。

但是，从OS方面来看，在美国和欧盟获批的那些癌症适应症要比仅在中国获批的药物好许多。这项研究发现，30%（30种中有9种）仅在中国获批的适应症有证据证明OS获益，而美国或欧洲超过50%的获批适应症（111种中的59种）具有OS获益。

仅在中国获批的药物之所以如此，是因为“获批药物增加是基于最近几年（从2017年往后）的单组试验或不成熟的生存数据，”这些作者们指出。

在所有适应症中，有26种(18.4%)是通过单组或剂量优化试验评估的，其中大部分是2017年后获得授权的。他们认为，这有可能意味着为了满足国内对更多治疗选择的需求而放松了批准标准，尤其是在国内开发的、只在中国上市的抗肿瘤药物。

"

近几年来获批抗癌药物增多是由于单组试验或不成熟的生存数据，因此该发现说明非常有必要对中国新癌症疗法的临床获益进行日常监测。

——研究作者

适应症以外应用

在中国，对于希望获得最有效治疗的患者，内科医师和肿瘤医师一般会开具适应症之外的抗癌药，即使特定适应症未获得正式批准。

去年四月，北京大学第三医院的一名内科医生张煜在一封公开信中披露，一些药物被指定为靶向治疗药物，例如江苏恒瑞医药股份有限公司的TKI抑制剂安罗替尼（anlotinib）和阿帕替尼（apatinib），尽管这两款药物仅被正式批准分别用作三线肺癌和胃癌治疗。

尽管靶向PD-1抗体药物尚未在中国获批作为结直肠癌和胆管癌的二线治疗药物，这封信中说当地医生还为肿瘤患者和胃癌术后患者开具这些药物，并告诉他们这些药可以显著提高治疗效果。

该披露引起了热议，促使国家卫生健康委员会要求医生要严格遵守治疗方案。除去有些医生为了自身利益加开昂贵药物之外，缺乏临床获益（例如OS）等潜在因素也有可能造成有些抗癌药超出适应症应用。

这是因为在中国，大部分癌症治疗都是先施行手术，然后采用药物治疗。一旦药物未显示出或显示出的疗效有限，医生可能会开具三线或四线药物，包括未获批用于治疗该适应症的新药。

中国药企走向世界的意义？

在中国医药监管制度改革与国内批准多款“中国制造”抗癌药的帮助下，许多公司现在正积极开拓包括美国在内的国外市场。例如，百济神州、君实生物、、信达生物、基石药业、康方生物都已在全球市场签署了免疫肿瘤药物的许可协议。

虽然全世界部分患者和准患者可以用上中国的抗癌药物，但由于单纯依靠中国临床研究获得的数据，最近有些公司遭遇了开发挫折。例如，美国食品药品管理局拒绝了Eli Lilly and Company（礼来）sintilimab的上市申请，理由是缺乏临床数据多样性与美国人群的代表性。

此次备受关注的决定促使许多制药商不得不调整

快速将中国抗癌药引入美国的计划。

这些作者特别指出，尽管这项关于OS数据的最新研究应该不会对此类药物走向全球的前景产生进一步影响，但却凸显了日常监测临床获益的必要性。

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近几年来获批抗癌药物增多是由于单组试验或不成熟的生存数据，因此该发现说明非常有必要对中国新癌症疗法的临床获益进行日常监测。

本文由Brian驻北京记者Brian Yang撰写，Brian Yang负责亚太地区制药新闻团队的中国全面报道。他撰写过大量的制药研发、监管事务、市场准入文章。欢迎收听他最新的CEO博客系列。

编译 | Qi
全球癌症观察站（GLOBOCAN）2020年估计显示，中国新增癌症患者约4568754例，癌症相关死亡人数约3002899人，其中，肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和食道癌在中国年龄标化死亡率（Age-standardized death rate）中位居前列。近些年来，中国的癌症死亡率和生存率已得到显着改善，从2000年至2016年，整体年龄标化死亡率每年下降1.2%，癌症的5年生存率也从2003年至2005年的30.9%增加到2012年至2015年的40.5%。这些改变可能归因于癌症筛查方法的增强、多学科团队（MDT）方法的采用、精准肿瘤学的实施、新药开发方面的持续研究和创新、福利的增加和医疗保健的普及等多个方面。了解中国癌症治疗的现状和未来方向，有效应对中国癌症研究的挑战并抓住机遇，将有助于制定有针对性的策略以减轻全球癌症负担。
近日，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为The landscape of cancer research and cancer care in China的综述，他们在文章中重点介绍了：1）癌症检测的国家筛查计划，2）多学科团队和精准肿瘤学等治疗策略，3）新药研发进展，以及4）细胞疗法的发展现状与未来。下文我们将对这四点内容进行概述。


一、癌症检测的国家筛查计划
吸烟、饮酒、不健康饮食、缺乏身体活动、慢性感染、年龄和家族史是中国癌症的高危因素，因此，实施旨在减少上述可改变风险因素的策略至关重要。例如，在胃癌高发区山东省临朐县进行的一项为期15年的干预试验证明幽门螺杆菌治疗可显著降低胃癌发病率，乙肝疫苗接种计划的成功实施已大大减少了肝癌死亡人数等。除了预防策略，在过去的几十年间，政府已实施了四项癌症早期筛查计划：1）自2005年以来，在农村地区开展胃癌、食管癌等7种高发癌症类型的癌症筛查，已筛超30万名高危人群；2）自2007年以来在淮河地区（癌症高发区）开展筛查工作，进行近50万次检查，早期发现率达74.3%；3）自2009年以来启动针对农村地区妇女的宫颈癌和乳腺癌筛查项目；以及4）2012年以来，随癌症发病格局的变化，重点关注上消化道癌、结直肠癌和肺癌等的筛查。
在此期间，检测方法也在不断发展以支持和指导上述政策，例如，在一项涉及60732名女性的试验中，HPV筛查（PCR）对宫颈上皮内瘤变的检出率比基于细胞学或醋酸染色目视观察（VIA）等传统检测手段高2至2.7倍。此外，癌症风险预测模型、循环肿瘤DNA和血浆代谢指纹图谱分析、以及人工智能 (AI) 辅助成像分析等技术也在快速发展，但仍需进行严格的研究、验证，以确保其可靠性和准确性。
由于文化因素的细微差异（例如面对死亡的态度），部分人群可能由于对检测手段及结果的“恐惧感”或“耻辱感”而逃避癌症筛查。因此，加强有关癌症的公众教育以促进可改变风险因素的预防和控制并推动现有筛查的普及也至关重要，中国抗癌协会（CACA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等组织成立了专门委员会，通过年度抗癌周和利用各种媒体平台，教育公众健康生活方式，提高人们对早期发现重要性的认识。
二、多学科团队和精准肿瘤学的发展近年来，多学科团队（multidisciplinary team, MDT）的概念已成为癌症治疗的基本原则。癌症治疗中的MDTs通常包括来自不同专业的医疗保健专业人员，例如肿瘤内科医生、外科医生、病理学家、放射科医生、护士等人员，他们共同协作，提供针对患者的治疗建议和以患者为中心的护理。2015年，中国医师协会MDT专业委员会成立，经过多年发展，MDTs模式已在我国各级医院广泛、系统地推行，但仍需不断细化和扩展MDT，以确保农村地区或非教学医院患者的综合受益。越来越多的证据表明接受MDT的患者比未接受患者的生存期显著延长，因此，我国将继续积极支持将MDT作为常规诊断和治疗策略，以优化患者护理。

图1. 中国MDTs的发展历程。除了MDTs，精准治疗现已成为诊断和治疗多种癌症标准实践的重要组成部分，特别是肺癌（针对驱动基因突变的多种靶向治疗）、乳腺癌（根据分子亚型进行治疗）、胃肠道癌症（根据基因组特征进行治疗）。除了精准医学在晚期肿瘤中日益广泛的应用外，这种精准理念也逐渐影响到围手术期治疗领域，例如奥希替尼作为IB至IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗，帕妥珠单抗加用曲妥珠单抗和多西他赛作为晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。随着成像技术和人工智能的快速发展，放射学、病理学和分子特征的多模态整合有助于进一步增强精准肿瘤学治疗。
然而，精准肿瘤学在中国的应用和发展仍然面临挑战。首先是地区差异，医疗基础设施以及基因组测序等先进技术的可用性阻碍了精准肿瘤学在欠发达地区的开展，其次是许多医疗人员未接受过该领域最新进展的培训，第三，尽管测序和成像技术确定了新靶点，但临床转化率仍然很低。总之，在大数据时代，通过多组学数据分析将人工智能融入诊断和治疗策略将增强人们对中国癌症患者分子谱的了解，以制定个性化的治疗方案。

图2. 中国精准肿瘤学研究现状
三、新药研发进展政府于2015年发布了提高药品医疗器械审评审批效率的指导意见，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心随后发布了指导方针，以规范临床试验中的研究设计、实施和统计方法，并确保数据完整性和参与者权利，这标志着中国药物研发进入实质性增长阶段。
自2019年以来，1期和2期试验数量激增，3期研究增长相对较慢，超过20%的新药专门针对我国高发肿瘤，如胃癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌、肝细胞癌，针对罕见肿瘤和常见肿瘤罕见亚型的药物开发目前仍处于早期阶段。PD-1、PD-L1、VEGFR、EGFR和HER2是中国药物研发的焦点，其中，PD-1或PD-L1在亚洲患者中显示出强大疗效，已在后期和一线治疗以及辅助和新辅助治疗中获批用于多种肿瘤类型。多种针对PD-1或PD-L1的疗法的推出，大大提高了癌症免疫疗法的可及性，加剧市场竞争的同时也导致价格显著下降，减轻了患者和国家医保系统的经济负担。
自2020年以来，针对VEGFR、EGFR和HER2相关通路的双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的研发也成快速增长趋势，其中一种双特异性PD-1/CTLA-4抗体AK104已在中国获批用于治疗宫颈癌。目前已有许多临床研究使用胃肠道肿瘤中常见的药物靶点CLDN18.2相关的双特异性抗体，如CLDN18.2–CD3、CLDN18.2–PD-L1和CLDN18.2抗体-药物偶联物，需要注意的是，过于注重组合多个靶点和改变药物类别的简单方法可能会限制人们进一步探索和鉴定新靶点的能力。

图3. 2015 - 2022年中国实体瘤抗肿瘤药物研发概况
尽管我国本土生物制药公司早期的药物研发专注于“仿制药”，但近年来已将重点转向开拓“Fist in Class”，即首创新药，例如造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂PRJ1-3024、肌醇需求酶1（IRE1）抑制剂ORIN001以及B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）靶向抗体JS004 ，均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA的监管批准。值得注意的是，传统中医学（TCM）在中国肿瘤学领域仍然发挥着重要作用，2019年，150个中医疾病和196种中医证候被世界卫生组织认可并纳入国际疾病分类（ICD-11）系统，研究表明As2O3等源自中药的制剂具有强大的抗肿瘤活性。当前，中医药正得到广泛关注和积极研发，以揭示其抗肿瘤机制。
四、细胞疗法的发展现状与未来迄今为止，大多数细胞疗法相关研究集中在血液癌症上，FDA已批准6种嵌合抗原受体（CAR） T细胞产品，NMPA已批准3种，均具有血液肿瘤适应症。然而，尚未获得用于治疗实体瘤的批准，但可以观察到2015年至2022年中国实体瘤细胞疗法的发展正在迅速扩大。与截至2017年12月注册的44项试验和截至2019年12月注册的73项试验相比，已有大幅增长。与此类似，T细胞受体（TCR）T细胞疗法、自然杀伤或自然杀伤T细胞疗法等正在蓬勃发展。细胞疗法治疗实体瘤的临床试验主要集中在胃肠道癌症（如肝癌、胰腺癌、结直肠癌等）、肺癌和神经肿瘤，与主要集中于少数靶点（例如CD19）的血液癌临床试验不同，实体瘤的靶点更加多样化。间皮素(MSLN)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、粘蛋白1 (MUC1)和CLDN18.2是CAR和TCRT细胞试验中最常见的靶蛋白。目前，中国的细胞治疗研究数量正在稳步增加，处于该领域全球研究的前沿。然而，与全球形势一样，由于肿瘤异质性、免疫抑制微环境、脱靶毒性的存在等问题，利用细胞疗法有效治疗实体瘤道阻且长。

图4. 2015 - 2022年中国实体瘤细胞治疗发展概况。
随着新药在中国持续快速发展，以较低的自付费用确保其可及性变得越来越重要，这需要医疗保健系统的可持续性。中国正在积极推行分级诊疗制度（即按照疾病的轻重缓急及治疗的难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病的治疗，逐步实现从全科到专业化的医疗过程），同时加快国家和省级肿瘤中心建设。此外，在公众对政府干预医疗保健领域的大力支持下，中国于2011年成功实现了全民医疗保险覆盖。目前，超过95%的中国人口享受到医疗保险福利。由于医保覆盖面扩大以及国家医保药品目录药品数量增加，我国自付费用占卫生总费用的比例从2001年的60%左右下降到2020年的27.7%左右。总体而言，这些医疗保健改革措施显著改善了中低收入人群能公平接受医疗资源的机会，为提高我国癌症患者生存率奠定了坚实的社会基础。
我国庞大的患者群体无疑给医疗保健系统的运行带来挑战，但癌症检测的国家筛查计划、MDT和精准治疗模式、新药和细胞疗法等的稳步实施和进展，使得人们仍怀抱信心、坚定不移地致力于推进癌症患者的早期检测和治疗干预。通过医疗保健从业者、研究人员、政策制定者和行业利益相关者之间的合作伙伴关系，加深对癌症复杂性的全面了解，以进一步完善癌症治疗方法，以减轻全球癌症负担。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02655-3