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微卫星不稳定(Microsatellite instability，MSI)状态和错配修复(mismatch repair，MMR)蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标。对于 MSI 检测目前主要以多重荧光 PCR 毛细管电泳技术为主。对相关细胞 DNA 微卫星的长度改变来决定 MSI 状况。根据微卫星的不同状况可将患者分为三种，即：高度微卫星不稳定（MSI-H）、低度微卫星不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（micro- satellite stable，MSS）。通常采用美国 NCI 推荐的 5 个微卫星位点进行检测，当≥2 个微卫星位点显示 MSI 即可诊断为 MSI-H，1 个显示 MSI 可诊断为 MSI-L，没有任何位点显示 MSI 即 MSS。
MMR 蛋白的免疫组织化学检测，需同时检测 4 个常见 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、 MSH6 和 PMS2）的表达。其中≥1 种表达缺失判定为错配修复基因缺陷(dMMR)，全部阳性则判定为错配修复基因完整(pMMR)。一般而言，dMMR 相当于MSI-H， pMMR 相当于 MSI-L 或 MSS。
MSI-H 状态的Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者一般预后优于 MSS 患者。MSI-H 的 II 期患者一般预后较好，且不能从 5-FU 类单药化疗中获益，所以建议 II 其患者术后常规进行 MSI 检测。此外， 转移性 MSI-H/dMMR 患者对于免疫检查点抑制剂疗效较好。 Checkmate142 研究表明，纳武单抗有效率约 31%，而非 MSI-H/dMMR 患者有效率则显著较低。KEYNOTE-177 研究表明，MSI-H/dMMR 患者姑息一线应用帕博利珠单抗客观缓解率为 43.8%（而标准化疗靶向组显著较低为 33.1%）。MSI/MMR 状态对于遗传性结直肠癌的诊断也具有较大的意义，尤其是林奇综合征的诊断，MMR 基因的胚系突变是确诊的金标准。因此，对于临床考虑遗传性结直肠癌的患者应推荐常规进行 MSI/MMR状态以帮助诊断；而对于其他结直肠癌患者，完善 MSI/MMR 状态的检测可为后续的治疗选择提供参考依据。
对于所有 mCRC 患者，均推荐在综合治疗前行常规分子标志物检测（RAS 基因突变、BRAF 基因突变、MSI 状态/MMR 蛋白表达），根据结果制定个体化治疗方案；推荐对于所有临床怀疑林奇综合征的患者检测 MSI 状态/MMR 蛋白表达进行遗传筛查。
错配修复缺陷（dMMR）导致突变增加，微卫星不稳定性（MSI）是其标志性表型。
在人类中，MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6和PMS2，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性（MSI）是MMR基因缺陷的标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。 DNA 错配修复（MMR）是DNA 损伤修复（DDR）的组成部分。参与 MMR 的基因主要包括 MSH2，MSH6，MLH1，PMS2，EPCAM。MMR基因突变将导致 Lynch 综合征（Lynch Syndrome, LS）。
【参考文献】
1. Li SKH, et al. Trends Mol Med. 2016 Apr;22(4):274-289. 2. Dexheimer. DNA Repair of Cancer Stem Cells. 2013. | 
