改变非小细胞肺癌临床实践的研究：多学科综合治疗

一、可手术非小细胞肺癌围术期治疗

基于EGFR-TKI的辅助靶向治疗
ADAURA研究：三代EGFR-TKI 奥希替尼显著提高EGFR突变-可切除NSCLC患者的DFS，其中II-IIIA期患者的疾病复发和死亡风险降低77%，IB-IIIA期患者则降低了73%。
CTONG1104研究：吉非替尼辅助治疗对比化疗显著延长II-IIIA期NSCLC患者DFS（30.8个月vs. 20.8个月），复发/死亡风险降低44%，但经过80个月的中位随访时间两者OS没有显著差异。
IMPACT研究：吉非替尼可预防早期复发，DFS和OS却没有获益，由于KM曲线在术后3-4年位置有重合，因而该研究结果并未获准进入临床。
EVIDENCE研究：II-IIIA期埃克替尼中位DFS比化疗长（47.0个月vs. 22.1个月）。

基于PD-1/PD-L1的辅助或新辅助免疫治疗

IMpower010研究：FDA批准阿替利珠单抗单药用于Ventana PD-L1（SP263）≥1%、经手术切除术后、铂类辅助化疗之后的II-IIIA期NSCLC的辅助治疗。

KEYNOTE-091研究，FDA批准帕博利珠单抗用于经手术切除术后、铂类辅助化疗之后的IB-IIIA期NSCLC的辅助免疫治疗。

CheckMate816研究，FDA和国家药监局批准纳武利尤单抗联合化疗用于可切除的NSCLC患者的新辅助免疫治疗。

图1 早期、局晚期NSCLC治疗模式总结

化放疗
Pignon J-P, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552–9.
LACE：非小细胞肺癌含顺铂联合辅助化疗的汇总分析
Albain K, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomized controlled trial. Lancet. 2009;374:379–86.
INT0139/RTOG9309研究：IIIAN2非小细胞肺癌含铂方案诱导化放疗随后放疗VS手术

未解决的临床问题

1 辅助化疗的地位尚有争议，需要更大样本量的研究中进行探索。目前大多数正在进行的临床试验都采用化疗或化疗联合安慰剂作为对照组，但正在进行中的APEX研究设计是比较阿美替尼加化疗、阿美替尼单药和化疗单药作为EGFR敏感突变阳性的可完全切除的II-IIIA期非鳞状NSCLC术后辅助治疗疗效和安全性探索，为后续临床试验的开展提供先例。

2 病理缓解在新辅助治疗的影响尚不清楚。病理缓解（MPR）是完全性手术切除后治疗效果的早期指标，可用于指导治疗决策，既往研究发现MPR和pCR率的改善与更长的EFS和DFS相关。

3 MRD用于指导个性化辅助治疗的作用仍需要探索。术后动态MRD监测可能可以提示预防疾病复发转移，但仍需要进一步的研究来确定是否可以根据MRD状态选择个性化的辅助治疗。

4 辅助靶向治疗对于携带少见突变患者的疗效尚未摸索，如ROS1、ALK融合等。

二、不可切除局部晚期非小细胞肺癌
无驱动基因

III期NSCLC患者具有较大的异质性，其中三分之一能活过5年，且多数有N2转移；这些患者可分为不可切除、可切除及潜在可切除，不可切除的III期患者一般接受根治性放化疗。
PACIFIC研究：FDA 批准度伐利尤单抗用于铂类同步化疗和放疗后不可切除的 III 期 NSCLC 患者。然而由于样本量的问题，目前还无法确认在EGFR/ALK阳性的患者度伐利尤单抗是否真正带来生存获益。
Gemstone-301研究：舒格利单抗在中国被批准用于治疗同步或序贯放化疗后疗后无进展的不可切除III期NSCLC患者。

有驱动基因
LAURA研究：奥希替尼治疗放化疗期间或放化疗后未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者，PFS取得压倒性优势。意义：改变了3期不可切EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗；补齐了EGFR突变型肺癌从早期到晚期中间重要的一环。

未解决的临床问题
1. 对不可切除III期NSCLC诱导治疗的作用尚不清楚。新辅助化疗在疾病降期的表现一般，pCR率仅5-10%；而ICIs将pCR率提高到10-30%、MPR率提高到30-50%，如Checkmate816研究的研究结果，提示了新辅助治疗可使III期NSCLC患者疾病状态从不可切除转化为可切除。然而，对不可切除的III期患者进行诱导治疗的临床研究尚缺乏。
2. 目前尚不清楚在放化疗或巩固治疗基础上是否需要联合新的治疗方法，超越PACIFIC或GEMSTONE301的研究结果。

Dillman R, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow- up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210–5.
CALGB 8433研究：III期非小细胞肺癌化放疗后的生存：7年随访

Auperin A, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:2181–90.
局部晚期非小细胞肺癌同期和序贯化放疗的meta分析

Vokes E, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2007;25:1698–704.
CALGB 39801研究：局部晚期不可切除III期非小细胞肺癌：化放疗前诱导化疗

Hanna N, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: The Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol. 2008;26:5755–60.
不可手术局部晚期III期非小细胞肺癌：化放疗后多西他赛巩固治疗

Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998;352:257–63.
PORT Meta分析：非小细胞肺癌术后辅助放疗

Douillard J-Y, et al.; for the Adjuvant Navelbine International Trialist Association. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(3):695–701.
ANITA：I，II，IIIA非小细胞肺癌完全切除术后的辅助化疗

Bradley J, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small cell lung cancer (RTOG 0617): a randomized, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16:187–99.
RTOG 0617研究：不同剂量放疗治疗不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌

Antonia SJ, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:1919–29.
PACIFIC：Durvalumab巩固治疗接受含铂化疗同步放疗后未进展的III期不可切除NSCLC

Rusch V, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small- cell lung carcinomas: long term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007;25:313–8.
SWOG 9416/Intergroup 0160研究：肺上沟瘤诱导化放疗后手术：长期随访结果

Le Pechoux C, et al. Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):104-114. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00606-9. Epub 2021 Dec 15. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):e319.
Lung ART：pN2（IIIA）非小细胞肺癌完全切除术后辅助放疗

微信扫二维码转发分享

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站

游客，您所在的用户组（游客）暂无权限查看回复内容，请微信注册本站