DESTINY-Lung05：德曲妥珠单抗在既往经治 HER2 突变晚期 NSCLC的II 期临床

DESTINY-Lung05研究中，ICR评估的ORR为56.9%，中位DoR为11.6个月，中位PFS为9.9个月，中位OS达21.0个月，1年、2年OS率分别为75.0%、39.7%。在纳入基线时存在中枢神经系统（CNS）转移和无CNS转移患者的FAS中，德曲妥珠单抗的CNS-PFS达15.5个月。

DS-8201a （德曲妥珠单抗）在既往经治 HER2 突变晚期 NSCLC 中国患者的 II 期临床 DESTINY-Lung05 研究数据。
DESTINY-Lung05 研究是一项开放性、单臂、II 期研究，旨在 DS-8201a 在接受 ≥ 1 次抗肿瘤治疗（无 HER2 定向治疗）后疾病进展、携带 HER2 19/20 号外显子突变的转移性非鳞状 NSCLC 中国患者的疗效和安全性。
主要终点为经 ICR 评估确认的 ORR。次要终点包括：经研究者评估（INV）确认的 ORR、经 ICR 和 INV 评估确认的 DOR、DCR、PFS 和安全性。
截至 2023 年 9 月 23 日，共有 72 名 HER2 突变 NSCLC 患者接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 治疗，中位随访时间为 9.8 个月。结果显示，经 ICR 评估确认的 ORR 达 58.3%（95%CI：46.1-69.8），其中有 1 例患者达到 CR，累计 41 例患者达到 PR。
在次要研究终点中，ICR 评估确认的 DCR 为 91.7%，与 INV 的评估结果 93.1% 具有一致性。ICR 评估的中位 DOR 和中位 PFS 尚未达到研究终点，但已经显示出显著的改善趋势。INV 评估确认的中位 DOR 和中位 PFS 分别为 9.0 个月（95%CI：7.2，NE）和 10.8 个月（95%CI：7.2，NE）。
安全性方面，共有 51.4% 的患者发生了 ≥ 3 级的药物相关不良事件，最常见的为中性粒细胞减少（26.4%）、血小板减少（18.1%）等。此外，药物相关性肺间质性疾病/肺炎发生率较低，仅为 9.7%。




图 1：DESTINY-Lung05 研究结果；来自：Insight 数据库网页版

新药研发HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]，HER2作为肿瘤治疗的关键生物标记物，仍旧缺乏有效的治疗手段。能否请您谈谈当前HER2突变晚期NSCLC治疗现状？

HER2是NSCLC新兴的驱动基因分子靶点，HER2突变NSCLC占总体的比例并不高。目前抗HER2治疗在晚期NSCLC领域的探索，主要集中于单克隆抗体、小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）类药物等，但其整体治疗获益仍有待进一步提高。

早期曲妥珠单抗联合化疗针对HER2改变NSCLC患者的疗效不达预期，后续研究者又开展了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在NSCLC中的研究探索。虽然相比单靶治疗，双靶方案在HER2突变NSCLC患者中显示出更好的治疗潜力，但其ORR仅为21%-29%，且疗效提升并不明显，仍有待进一步提高[3,4]。
由于HER2突变与EGFR 20号外显子插入突变高度同源，既往TKI类药物探索往往围绕这两种突变NSCLC进行。TKI类药物对于EFGR 20插入NSCLC有较好的突破，但对于HER2治疗的探索并不理想，为HER2突变NSCLC患者带来的获益整体不超过30%[5]。
目前无论是单克隆抗体或是TKI类药物的整体获益均无法满足医生与患者的治疗需求。既往针对HER2突变NSCLC患者的治疗主要参考驱动基因阴性患者的治疗模式，化疗联合免疫治疗的方案已成为其一线标准治疗选择。在后线治疗中，单药免疫治疗的疗效也十分有限。HER2突变NSCLC所占总体比例不高，但中国人口 基数大，患者人群数量多，存在着未被满足的治疗需求。目前针对HER2靶向ADC药物正在积极地开展临床试验，尤其是T-DXd的DESTINY-Lung01（DL01）、DL02以及本次DL05的研究均有突破性进展，为患者带来治疗希望。

02

本次大会公布了在中国既往经治的HER2突变晚期NSCLC人群中T-DXd单药研究数据。能否请您解读DESTINY-Lung05研究数据？并谈谈其结果发布的重要意义？

DL05研究的重要性在于先前的DESTINY系列研究中并未单独纳入中国大陆人群的数据，而中国人群基数较大，治疗需求并未得到满足。

DL05研究是一项开放标签、单臂、II期研究，旨在评估徳曲妥珠单抗（T-DXd）5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗疾病进展的HER2突变晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）评估的ORR[1]。
截至2023年9月23日，共有72名HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd治疗。这些患者的中位治疗年龄为57岁，其中有58.3%的患者曾接受过至少2线治疗，超过90%的患者曾接受过化疗。在本次AACR大会上，公布的数据显示经过ICR评估的ORR为58.3%，疾病控制率（DCR）为91.7%，12个月的PFS率为55.1%。
安全性方面，≥3级的不良反应发生率为51.4%，最常见的≥3级的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少；其中发生与药物相关的间质性肺病的发生率为9.7%，低于其他研究所报道的发生率，且大多数为一二级，安全性可管可控。
总之，DL05研究显示出T-DXd在中国人群中良好的抗肿瘤活性，对于中国HER2突变患者而言是一项重大突破，为T-DXd在中国HER2突变NSCLC患者中的应用提供了新的循证证据。

03

基于DL02研究结果，T-DXd在FDA获批适应症，本次DL05研究结果的公布为中国临床实践提供了重要支持，预计很快在中国获批上市。在能够精准治疗HER2突变NSCLC患者之前，精准HER2检测的重要性日益凸显。基于此，请您结合自己的临床经验谈谈对于HER2检测的看法？

肺癌中HER2检测主要关注HER2突变和扩增。目前 HER2扩增与NSCLC患者EGFR-TKI耐药相关，而HER2驱动基因对于EGFR-TKI耐药情况的作用仍旧存在争议。目前HER2检测主要聚焦于HER2突变。

不同地区对于HER2检测的覆盖度是不同的。省级医院将HER2检测作为常规检查进行，并可使用PCR等技术覆盖常见的基因位点，包括HER2突变。但市县级医院并不具备相关检测条件，无法做到检测全覆盖。目前而言，我国诊疗存在不均一性，与各地区发展情况相关。基于DL05研究的突破，若T-DXd在中国获批，未来HER2检测一定是作为常规检查并在指南中推荐。目前国内外指南已经对于HER2检测进行推荐。在药物可及性越来越高的情况下，对于HER2检测会愈加重视，意识不断提高。希望未来国家可以将HER2检测纳入医保使患者更好的获益。
另外，晚期肿瘤的检测首选组织标本进行检测，在样本较难获取时，可采用细胞学标本，或采用液体活检标本进行替代。对于检测结果不确定时，仍需依赖肿瘤组织标本进一步确认检测结果。

总 结
DL05研究显示出T-DXd单药在中国经治HER2突变NSCLC患者中的良好疗效，为其在中国人群中应用新增有力证据，有望成为HER2突变晚期NSCLC中国患者新的治疗方案。随着药物可及性的不断提高，HER2检测应当逐步成为一项常规检测项目。通过精准检测，可以为患者提供更加个性化和有效的治疗手段，从而更好地改善患者的预后和生活质量。然而，实现这一目标需要解决地区间医疗水平的不均一性问题，加强医生对HER2检测的认识和意识，以确保所有需要的患者都能够接受到高质量的检测服务。