氟泽雷塞（fulzerasib，IBI351，达伯特）：KRAS G12C抑制剂

【药品名称】
通用名称：氟泽雷塞片
商品名称：达伯特
英文名称：Fulzerasib Tablets
【药理】

氟泽雷塞（GFH925/IBI351）：口服KRAS G12C小分子抑制剂，氟泽雷塞通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，氟泽雷塞抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
【适应症】
本品
适 用于 至少接受过一种系统性治疗的 鼠类肉瘤病毒癌基因 KRAS G12C
突变型的晚期非小细胞肺癌 NSC L C ）成人 患者 。
上述适应症是基于一项单臂临床试验给予的附条件批准。本适应症的完全批
准将取决于 计划 开展的确证性试验的临床获益 。
【规格】0.15g
【用法用量】
本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。
使用本品治疗前 必须明确有经 批准 的检测方法检测到 KRAS G12C 突变 阳性 。
推荐剂量
氟泽雷塞的推荐剂量为 每次 600mg 口服 ，每日两次 （大约间隔 1 2 小时） 空腹或餐后服用， 连续服药， 直至疾病进展或出现不可 接受的毒性。
将药片整个吞下。请勿咀嚼、压碎或劈开药片。
建议每日相同时段服用本品。
用药期间如出现漏服，如果距离预期给药时间超过 4 小时，则不再补服，在下一个计划时间恢复用药。
如果服用氟泽雷塞 后出现呕吐，请勿再服用一剂。在下一个计划时间恢复给药。

特殊人群用药
肝功能不全
4 / 15轻度肝功能不全患者无需剂量调整。目前仅有少量中度肝功能不全患者的研究数据，尚无重度肝功能不全患者的研究数据（参见【药代动力学】）。
肾功能不全
肾功能不全轻、中度肾功能不全患者无需剂量调整，重度肾功能不全患者目前数据有限，应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能（参见【药代动力学】）。
儿童用药
儿童用药尚未确认本品在18岁以下儿童和青少年的患者中的安全性和有效性。
老年用药
老年用药年龄≥65岁的患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

【不良反应】
本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结
本品的安全性数据来自301 例 GFH925X1101 研究 293 例 C IBI351B301 研究 8 例） 接受推荐剂量（ 6 00 mg B ID ）及以上 剂量 氟泽雷塞 片单药治疗 的 KRAS G12C
突变 的 局部晚期或转移性 非小细胞 肺癌 2 48 例 和其他实体瘤 5 3 例 患者 。
中位年龄 6 3.0 岁（范围： 32-88 岁）， 8 2.7 为男性。 中位药物暴露时间为 7.26 个月（范围： 0.3 20 .7 个月） 56 .5 患者 药物暴露≥ 6 个月 45.2 患者药物暴露≥ 9个月 。
在该汇总的安全性人群中，最 常见（≥ 20 %%）的不良反应 包括： 贫血（ 4 7.5 %%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 28.2 %）、 天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 27.6 %%）、 血胆红素升高（ 2 5.2 %%）、 尿蛋白检出 2 4.6 %%）、 乏力（ 2 4.3 %%）、 低蛋白血症（ 2 3.9 %%）、瘙痒（ 2 3.3 、 水肿（ 2 2.9 、 γ 谷氨酰转移酶升高（ 20.3% 。
常见（发生率≥ 3% 的 3 级不良反应 包括 贫血 9.0 %、 γ 谷氨酰转移酶升高 8 .0% 、 乏力 4 .0% 、肝功能异常 4 .0% 、血碱性磷酸酶升高 3 .7 和淋巴细胞计数降低 3 .7% 。
14.0%的 患者发生严重不良反应， 常见 发生率≥ 2 %%）的严重不良反应包括肝功能异常（ 4.3 %%）、贫血 3 7 。
27 的 患者发生导致药物停用的不良反应，常见（发生率≥ 0 .5 %%）导致药物停用的不良反应 包括 肝功能异常（ 0 .7 %%）、贫血 0 .7 %%）。
32.6的 患者发生导致药物暂停的不良反应，常见 （发生率 3 %%）导致药物暂停的不良反应包括 贫血 7 .3 %%）、 γ 谷氨酰转移酶升高 4 .7 %%）、肝功能异常 4 .3 %%）、乏力（ 4 .0 %%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高 3 .0 %%）、中性粒细胞 计数 降低（ 3 .0 。
18.3 的 患者发生导致药物剂量降低的不良反应，常见（发生率≥ 2 %%）导致药物剂量降低的不良反应包括贫血（ 4 3 %%）、肝功能异常 2 .7 %%）、 γ 谷氨酰转移酶升高 2.3 、乏力（ 2 .3 %%）。

特定的不良反应
肝脏毒性
在接受6 00 mg BID 剂量的患者中， 肝脏毒性 主 要表现为 丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常 、 血胆红素升高 及高胆红素血症 。
大多数为 1~ 2 级 。 发生率 2% 的 3 级 的 肝脏毒性事件 包括 肝功能异常 4. 0 、血胆红素升高（ 2 .3 、 丙氨酸氨基转移酶 升高 2 .0 。 从开始服药到不良反应的中位时间为 4 2 天（范围： 1~ 422 天）。 分别有 4 7 、 9.6% 和 0 的患者因肝脏毒性事件降低本品剂量、暂停给药和终止治疗。 无 患 者发生导致死亡的肝脏毒性。在接受6 00 mg BID 剂量的患者中， 药物诱导的肝损伤 发生率为 1 .0 均为2~ 3 级， 3 级 发生率为 0. 3 。 分别有 1.0 和 0.7 的患者因 药物诱导的肝损伤 降低本品剂量、暂停给药 ，无患者因 药物诱导的肝损伤 终止治疗。 无 患者发生 符合海
氏法则的药物诱导的肝损伤 。

贫血
在接受6 00 mg BID 剂量的患者中 贫血相关事件主要表现为贫血、缺铁性贫血、红细胞计数下降。大多为 1~ 2 级， 9.0 患者发生严重程度≥ 3 级的贫血。 从开始服药到不良反应发生的中位 时间为 33 天 （范围 1~ 421 天 ）。 分别有 4 3 、7. 3 和 0 的患者因贫血事件降低本品剂量、暂停给药和终止治疗。

制剂与规格：片剂：0.15g

适应证：本品适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突变型的晚期NSCLC 成人患者。（附条件获批）

合理用药要点：

1.用药之前必须明确有经批准的KRAS-G12C 基因检测方法检测到的 KRAS-G12C 突变。

2.推荐剂量为每次 600mg 口服，每日两次（大约间隔 12小时），空腹或餐后服用，连续服药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3.将药片整个吞下，勿咀嚼、压碎或劈开药片。建议每日相同时段服用；用药期间如出现漏服，如果距离预期给药时间超过 4 小时，则不再补服，在下一个计划时间恢复用药；如果服药后出现呕吐，勿再服用一剂，应在下一个计划时间恢复给药。

4.常见的不良反应为贫血、ALT 升高、AST 升高、血胆红素升高、乏力等。

5. 针对不良反应的剂量调整，表15 提供了氟泽雷塞发生不良反应推荐的剂量降低；表 16 提供了针对不良反应的推荐剂量调整。医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整给药，包括暂停用药、降低剂量或永久停用。

表 15 针对不良反应建议减少氟泽雷塞片剂量

剂量降低	剂量
起始剂量	600mg 每日两次（BID）
首次减量	450mg 每日两次（BID）
第二次减量	750mg 每日一次（QD）

表 16 针对不良反应推荐的氟泽雷塞片剂量调整原则

不良反应	严重程度	剂量调整
贫血	3 级或 4 级	暂停服用本品直至恢复至≤ 2 级或基线水平，以原剂量或降低剂量重新用药；具体根据临床需求而定。
肝脏毒性	伴有症状的2级ALT或AST升高或者3级或4级ALT或AST升高	暂停服用本品直至恢复至≤ 1 级或基线水平，并降低剂    量重新用药。
	ALT 或AST＞3×ULN 和总胆红素 ＞2×ULN，且无替代病因可解释	永久停用本品。
肺部炎症（非感染性）/间质性肺疾病	1 级或 2 级	暂停服用本品直至不良反应 恢复，并降低剂量重新用药。若再次发生，永久停用本品。
	3 级或 4 级	永久停用本品。
其他有临床意义的不良反应	3 级或 4 级	暂停服用直至恢复至≤1 级   或基线水平，并降低剂量重新用药。

6.避免与 P-gp 抑制剂（如伊曲康唑等）、质子泵抑制剂（如艾司奥美拉唑等）、敏感或治疗窗窄的 CYP2D6 底物的药物（如氢溴酸右美沙芬等）同时使用。

7.特殊人群用药：轻度肝功能不全患者无需剂量调整；轻、中度肾功能不全患者无需剂量调整，重度肾功能不全患者谨慎服用，并严密监测其肾功能；年龄≥65 岁的老年患者无需调整剂量。

KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925/IBI351）
作为一款高效口服KRAS G12C小分子抑制剂，氟泽雷塞通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，氟泽雷塞抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
IBI351 (GFH925) 是信达生物研发的一款新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。临床前研究显示 IBI351 对 KRAS G12C 具有高选择性，IBI351 有效抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞。


在评估氟泽雷塞与人KRAS重组蛋白共价结合的研究中，可检测到 氟泽雷塞选择性地与KRAS G12C重组蛋白上的第12位的半胱氨酸位点发生共价结合修饰。
未检测到KRAS G12C中除G12C之外其他半胱氨酸位点的共价修饰信号。
也未测到KRAS WT上任何半胱氨酸的共价修饰信号。


氟泽雷塞开启KRAS G12C突晚期NSCLC II期研究


一项国内多中心、开放标签的II期研究（NCT05005234）


主要终点：独立放射学审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1确认的ORR
次要终点：DCR、DoR、TTR、PFS和OS
氟泽雷塞（fulzerasib）单药注册性研究（NCT05005234）在对标准治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变晚期NSCLC受试者当中开展，最新研究结果已在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）发表。研究结果显示，氟泽雷塞总体耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）达49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）达90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未达到。


疗效：
氟泽雷塞治疗KRASG12CNSCLC快速缓解,ORR 46.6%,DCR 90.5%

29例（53.7%）确认缓解的患者仍在接受治疗
mDoR为8.3个月（95%CI: 6.3-NC），17例患者（31.5%）发生事件。
mTTR为1.4个月（范围：1.2-6.9）。
氟泽雷塞治疗KRASG12CNSCLC mPFS达到8.3个月，mOS尚不成熟


中位随访8.2个月（95%CI: 7.0-8.3），mPFS为8.3个月（95%CI: 5.6-10.4）。
mOS尚未达到；6个月OS率为82.4%（95%CI: 74.1-88.3）；12个月OS率未达到。


安全性：

截至数据分析，共有90.5%的患者发生TRAE，大部分为1-2级，未观察到新的安全信号；
6.9%患者因氟泽雷塞相关不良事件永久停药；
最常见的TRAEs为贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、乏力和蛋白尿；胃肠道毒性的发生率相对较低。


独立影像学评审委员会(IRRC)评估的确认的客观缓解率(ORR)达49.1%;疾病控制率(DCR)达90.5%。

　　中位缓解持续时间(DoR)未达到，12个月DoR率为53.7%。中位无进展生存期(mPFS)9.7个月，12个月PFS率为37.9%;中位生存期(OS)尚未达到，12个月OS率为54.4%。

　　亚组分析显示，各亚组在IBI351单药治疗中基本取得一致获益，包括预后较差的脑转移患者。35例(30.2%)基线脑转移患者经IRRC确认的ORR为48.6%，DCR为94.3%;81例基线无脑转移患者经IRRC确认的ORR为49.4%，DCR为88.9%，两者肿瘤应答状况相似。

　　基线无脑转移患者的mPFS和mOS分别为10.4个月、14.1个月，均优于脑转移患者的6.4个月和10.9个月。此外，氟泽雷塞颅内ORR为22.6%，颅内DCR达 96.8%，且所有颅内缓解患者均为完全缓解(CR)。

　　总而言之，IBI351单药治疗在既往经治的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌中具有优异的疗效和良好的耐受性。

在既往接受≤3线晚期系统性治疗的KRAS G12C突变肺癌患者中，接受单药氟泽雷塞治疗的患者取得BICR确认的客观缓解率（ORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%。在安全性方面，氟泽雷塞安全性良好，大多数治疗相关不良事件（TRAE）均为1-2级，仅9例（7.8%）患者因TRAEs中断治疗。


一项在接受标准治疗（≥3 月）失败的携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中国受试者中开展的开放标签、单臂 II 期注册临床研究，共纳入 116 名受试者，均给予氟泽雷塞 600 mg BID 单药治疗。中位随访 15.1 个月后，ORR 为 49.1%，DCR 为 90.5%，mDoR 尚未达到，12 个月 DoR 率为 53.7%。mPFS 9.7 个月，12 个月 PFS 率为 37.9%；mOS 尚未达到，12 个月 OS 率为 54.4%。亚组分析显示，各亚组在氟泽雷塞单药治疗中获益基本一致，包括预后较差的脑转移患者。
II 期 D1553-102 研究纳入了来自中国 43 家医院的 KRAS G12C 突变 NSCLC 成人患者，旨在评价格索雷塞单药治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。2024 年 WCLC 上公布的数据显示，中位随访 12.3 个月时，ORR 为 52.0%，DCR 为 88.6%，mPFS 为 9.1 个月（95%CI：5.6-10.3），mOS 为 14.1 个月（95%CI：11.5-17.3）。
吴一龙教授表示，如果无法研发出可显著延长生存期的新药，或许后续针对 KRAS G12C 的研究应该更多地聚焦于联合治疗方案。

国内首个kras抑制剂（KRAS g12c氟泽雷塞，GFH925/IBI351）国内已正式获批上市（肺癌二线）

💎肺癌二线单药orr49.1%，中位pfs9.7个月
💎肺癌一线联合西妥西单抗orr82%，脑转移orr70%

规格：150mg*112粒/瓶
用法用量：600mg，bid，间隔12小时
价格：24900元/瓶（一瓶14天用量）
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