间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)基因，也称 c-MET，位于人类 7 号染色体（7q21-31），编码的跨细胞膜酪氨酸激酶受体 c-MET 与其配体肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）结合，激活 RAS- RAF 和PI3K 通路，促细胞增殖、生长、迁移、侵袭和血管生成，从而促进肿瘤增殖与转移[1, 2]。MET 基因异常主要有 METex14（MET exon14, METex14）跳跃突变、MET 扩增、MET 融合、MET 蛋白过表达等类型[3]。其中，METex14 跳跃突变导致 c-MET 蛋白泛素化障碍，降解率降低，下游信号的持续激活，是肿瘤的驱动基因[4, 5]。METex14 跳跃突变通常不与 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因共存[4]，在 NSCLC 发生率 3%~4%[6]，多发生于老年人（中位年龄 73 岁）、肉瘤样癌及腺癌[7]中，预后较差[8]。
在无靶向药物的驱动基因阳性 NSCLC 患者中，一线化疗联合或不联合免疫治疗为其标准疗法。化疗一线用于 METex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者的 ORR 27.0%，中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS) 4.0 月，中位总生存期（median overall survival, mOS）9.5 月[9]；虽然 METex14 跳跃突变患者PD-L1 表达水平较高，但肿瘤突变负荷偏低[10, 11]，免疫一线治疗 METex14跳跃突变 NSCLC 患者的 ORR 为 33.3%，mPFS 波动在 1.9~4.9 月，mOS 波动在 12~48.3 月[10, 12-15]；可见，化疗及免疫治疗在 METex14 跳跃突变局部晚期或转移NSCLC 患者疗效有限。
近年来，基因诊断技术及新药研发推进 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者靶向精准治疗，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在局部进展或转移 METex14 跳跃突变 NSCLC 治疗地位日益明显，尤其是Ⅰb 类 MET TKI。 2020 年发表且 2021 年更新研究数据的Ⅱ期GEOMETRY mono-1 研究[16, 17]评估Ⅰb 类 MET TKI 卡马替尼在 METex14 跳跃突变的局部进展或转移 NSCLC
患者疗效及安全性，该共纳入 160 例患者，60 例初治患者 BIRC 评估的 ORR 68.3%，mPFS 12.5 月，mOS 25.5 月；100 例经治患者，二线及后线治疗的 ORR分别为 51.6%、40.6%。2020 年发表的另一项评估Ⅰb 类 MET TKI 特泊替尼在 METex14 跳跃突变的局部晚期或转移 NSCLC 疗效及安全性的Ⅱ期 VISION 研究
[18]，共纳入 152 例患者，整体患者ORR 44.7%，初治和经治患者 ORR 没有明显差异，分别为 44.9%和 44.6%[19]，整体 mPFS 8.5 月。特泊替尼 II 期 VISION研究验证性队列的初步研究结果[20]显示全组患者ORR 54.7%，mPFS 13.8 月， mOS 18.8 月。相较于非选择性Ⅰa 类TKI 克唑替尼[21, 22]，Ⅰb 类 MET TKI表现出更强且持续的有效性。美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration, FDA）分别于 2020 年 5 月及 2021 年 2 月批准卡马替尼和特泊替尼用于 METex14 跳跃突变局部晚期及转移 NSCLC 患者。此外，基于 2021 年另一项Ⅱ期研究（NCT02897479）[23]，国产Ⅰb 类 MET TKI 赛沃替尼于 2021 年 6 月被国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于 METex14 跳跃突变的局部进展或转移 NSCLC。该研究共纳入 METex14 跳跃突变的 NSCLC 和肺肉瘤样癌患者 70 例，其 mORR 49.2%，mPFS 6.9 月。本项研究[24]中的谷美替尼是一种高选择性、强效、全新的国产Ⅰb 型高选择性 MET TKI，研究显示谷美替尼在 METex14 跳跃突变局部进展或转移 NSCLC 中的总体 ORR 为 66%，中位起效时间为 6 周，mPFS 8.5 月，mOS 17.3 月。其中， 44 例初治患者的 ORR 71%，mPFS 11.7 月，mOS 未达到；35 例经治患者ORR
60%，mPFS 7.6 月，mOS 16.2 月。无论在几线应用，谷美替尼均显示出强效且持续的疗效，不劣于卡马替尼和特泊替尼，为 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者提供了靶向治疗新选择，成为继赛沃替尼之后 NMPA 批准的另一个治疗 METex14跳跃突变的局部进展或转移 NSCLC 患者的国产Ⅰb 类 MET TKI。
本研究[24]纳入的 METex14 跳跃突变的局部进展或转移 NSCLC 患者中 14例基线有脑转移，纳入有效性分析的 13 例患者经 BIRC 评估(未选择脑转移瘤作为靶病灶)的 ORR 为 85%，研究者将 5 例患者的脑转移瘤作为靶病灶，均观察到颅内客观缓解，本研究显示谷美替尼在脑转移患者中有效。这样的效果在卡马替尼[16]（ORR 53.8%）、特泊替尼[18]（ORR 55%）、赛沃替尼[23]（ORR 46.7%）中同样可以看到。
METex14 跳跃突变是 MET TKI 靶向治疗获益人群的重要生物标志物，精准识别 METex14 跳跃突变对局部进展或转移 NSCLC 患者治疗方案的制定至关重要。肿瘤组织标本、细胞标本常用于 METex14 跳跃突变检测的。METex14 跳跃突变可通过 RT-qPCR、基于 RNA 或 DNA 水平的二代测序检测。本项研究[24]显示 METex14 mRNA 水平预测 ORR 和mPFS，且 RT-qPCR 或基于 RNA 的二代测序较基于 DNA 的二代测序检测 METex14 跳跃突变的灵敏度高 14%[25, 26]，所以，基于 RNA 的二代测序或 RT-qPCR 有望成为临床检测 METex14 跳跃突变的优先选择方法。但 RNA 易降解，基于 RNA 的二代测序或 RT-qPCR 对标本质量要求高，且对于一些罕见 MET 突变形式，如 Y1003 位点氨基酸改变或缺失可能漏检[6]；基于 DNA 的二代测序对 METex14 跳跃突变检出率受生物信息分析能力、引物设计或探针覆盖率影响；所以，不用检测方法各有优劣，必要时需互相验证或补充。
同其他 MET TKI 一样，谷美替尼主要的不良反应包括水肿、低白蛋白血症、头痛、恶心、食欲减退。周围性水肿是谷美替尼最常见的治疗相关不良反应，其产生机制与血管内皮细胞上 HGF 介导的信号通路阻断相关[27]。谷美替尼不良反应临床可控，总体安全耐受性良好，极少患者需要减量和停药。所以，临床医生需要关注谷美替尼治疗相关不良反应的发生时间、严重程度，并做出及时且正确的处理措施。
总而言之，METex14 跳跃突变作为 MET TKI 治疗有效的生物标志物，指导 NSCLC 的精准治疗，精准的识别 METex14 跳跃突变至关重要。谷美替尼作为高效的 MET TKI，为阳性基因突变 NSCLC 患者的治疗提供了靶向治疗新选择。
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[1] Petrini I. Biology of MET: a double life between normal tissue repair and tumor progression [J]. Ann Transl Med, 2015, 3:82.
[2] Guo A, Villén J, Kornhauser J, et al. Signaling networks assembled by oncogenic EGFR and c-Met [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105:692-697.
[3] Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, , et al. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date [J]. Onco Targets Ther, 2020, 13:5691-5706.
[4] Cortot AB, Kherrouche Z, Descarpentries C, et al. Exon 14 Deleted MET
Receptor as a New Biomarker and Target in Cancers [J]. J Natl Cancer Inst, 2017, 109.
[5] Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors [J]. Cancer Discov, 2015, 5:850-859.
[6] Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17:569-587.
[7] Mazieres J, Vioix H, Pfeiffer BM, et al. MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes [J]. Clin Lung Cancer, 2023, 24:483-497.
[8] Vuong HG, Ho ATN, Altibi AMA, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer - A systematic review and meta-analysis [J]. Lung Cancer, 2018, 123:76-82.
[9] Hur JY, Ku BM, Shim JH, et al. Characteristics and Clinical Outcomes of Non- small Cell Lung Cancer Patients in Korea With MET Exon 14 Skipping [J]. In Vivo, 2020, 34:1399-1406.
[10] Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers [J]. Ann Oncol, 2018, 29:2085-2091.
[11] Le X, Hampe M, Wu WH, et al. P1.09-02 Real-world Clinical Characteristics and Treatment Patterns of METExon 14 Skipping Mutation in Advanced/Metastatic NSCLC [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17:S106.
[12] Guisier F, Dubos-Arvis C, Viñas F, et al. Efficacy and Safety of Anti-PD-1 Immunotherapy in Patients With Advanced NSCLC With BRAF, HER2, or MET Mutations or RET Translocation: GFPC 01-2018 [J]. J Thorac Oncol, 2020,15:628-636.
[13] Ryder A, Oksen D, Vlahiotis A, et al. Non-interventional cohort study on patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 (METex14) skipping in the US [J]. JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, 2021, 16:S785-S785.
[14] Lau S, Perdrizet K, Mata D, et al. Sequencing of PD-1 Inhibitors and TKIs in Metastatic NSCLC with MET Exon 14 Skipping Mutation May Influence Survival [J]. JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, 2021, 16:S1086- S1087.
[15] Kuon J, Blasi M, Shah R, et al. Immunotherapy for stage IV non-small cell lung cancer patients with MET exon 14 skipping mutation [J]. ONCOLOGY RESEARCH AND TREATMENT, 2021, 44:172-172.
[16] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET- Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2020, 383:944-957.
[17] Wolf J, Garon BE, Groen MHJ, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated advanced NSCLC: updated results from the GEOMETRY mono-1 study [J]. PNEUMOLOGIE, 2022, 76:S39-S40.
[18] Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations [J]. N Engl J Med, 2020, 383:931-943.
[19] Le X, Sakai H, Felip E, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice [J]. Clin Cancer Res, 2022, 28:1117- 1126.
[20] Thomas M, Garassino M, Felip E, et al. Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C [J]. JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, 2022, 17:S9-S10.
[21] Yang H, Zhou Z, Lin L, et al. Characterization of MET exon 14 alteration and association with clinical outcomes of crizotinib in Chinese lung cancers [J]. Lung Cancer, 2020, 148:113-121.
[22] Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration [J]. Nat Med, 2020, 26:47-51.
[23] Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open- label, phase 2 study [J]. Lancet Respir Med, 2021, 9:1154-1164.
[24] Yu Y, Zhou J, Li X, et al. Gumarontinib in patients with non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial [J]. EClinicalMedicine, 2023, 59:101952.
[25] Benayed R, Offin M, Mullaney K, et al. High Yield of RNA Sequencing for Targetable Kinase Fusions in Lung Adenocarcinomas with No Mitogenic Driver Alteration Detected by DNA Sequencing and Low Tumor Mutation Burden [J]. Clin Cancer Res, 2019, 25:4712-4722.
[26] Fujino T, Suda K, Mitsudomi T. Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation: Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges [J]. Lung Cancer (Auckl), 2021, 12:35-50.
[27] Nishio M, Kato T, Toyozawa R, et al. Management of Peripheral Edema in Patients with MET Exon 14-Mutated Non-small Cell Lung Cancer Treated with Small Molecule MET Inhibitors [J]. Target Oncol, 2022, 17:597-604.
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