佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）

制剂与规格：片剂：100mg、50mg

适应证：具有EGFR19 号外显子缺失或外显子 21 L858R置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗。

合理用药要点：

1.一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到 EGFR19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 置换突变。

2.每日两次，每次 200mg，口服，空腹或餐后服用均可。服药间隔为 12 小时：如果漏服一剂，在超过原定计划服药时间 4 小时内可补服该剂量；如果超过原定计划服药时间 4小时，不得补服漏服的剂量，需在下一个计划时间点服用下一次剂量；如果服药后发生呕吐，不应补服，应在下一个计划时间点服用下一次剂量。

3.服药过程中根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。可参考的减量方案见下表：

表 4 减量方案

减量方案	使用剂量
第一次剂量降低	每日两次，每次 150mg
第二次剂量降低	每日两次，每次 100mg

第三次剂量降低

每日两次，每次 50mg

4. 无需因为患者的年龄、性别、体重对剂量进行调整。

5. 轻度肝功能或肾功能损伤患者无需进行剂量调整。

6.最常见的不良反应为皮疹、腹泻、AST 升高、ALT 升高、口腔黏膜病变、甲沟炎、脱发、食欲减退等。血小板计数降低、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低的发生率较低。需警惕间质性肺病的发生。

7. 用药过程中应尽量避免与 CYP3A4/5 强效抑制剂或强效诱导剂合并使用，如临床治疗中合用不可避免，则需谨慎用药，同时密切监测药物相互作用导致的潜在的佐利替尼暴露量变化是否对患者的疗效及安全产生了影响。

8. 如果合并服用了窄治疗窗的 P-gp 和/或 BCRP 底物药物（如：地高辛、达比加群等），则应对其进行密切监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。

佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）

专为携带表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，特别是伴有中枢神经系统（CNS）转移的患者所设计的一线治疗方案。

可逆的新一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），这种药物针对的是EGFR激活突变（L858R和Exon 19Del），专为治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者设计；其独特之处在于具有完全穿透血脑屏障的能力，从而能够有效作用于中枢神经系统中的肿瘤细胞。

佐利替尼作为一种可逆的EGFR-TKI，通过与EGFR突变型蛋白结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断EGFR信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的生长和增殖；与传统的EGFR-TKI相比，佐利替尼具有更高的特异性和亲和力，能够更有效地抑制EGFR突变型蛋白的活性。
临床前研究结果显示，佐利替尼给药后可以在血液、脑脊液和脑组织中达到相同浓度，证明该产品可100%透过血脑屏障；这一特性使得佐利替尼能够更有效地作用于颅内肿瘤细胞，从而实现对颅内肿瘤的有效控制。

在所有EGFR突变阳性NSCLC患者中，脑转移是一个非常具有挑战性的临床问题。除脑转移之外，还有部分患者会出现软脑膜转移。肺癌脑转移面临着很多未被满足的治疗需求，而且目前为止，缺乏标准的治疗手段。Zorifertinib是一种以EGFR为靶点的、专门设计用于透过血脑屏障的新一代的EGFR TKI。Zorifertinib不是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的作用底物，因此能够自由地穿透血脑屏障，从而使脑、脑脊液（CSF）中的药物浓度与血液中的药物浓度相似。

临床前动物实验结果显示，Zorifertinib的血脑屏障穿透力较强。药物的Kpuu，brain值（即脑中与血浆中游离药物浓度的比值）可达到0.86，Kpuu，CSF值（即脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）也能达到0.9。这些数据有力地证明了Zorifertinib能够有效透过血脑屏障到达脑内。Ⅰ期临床试验BLOOM研究结果再次证实，入组患者中，Zorifertinib的Kpuu，CSF值能够高达1.11，说明Zorifertinib自由地穿透血脑屏障，因此能够有效治疗发生中枢神经系统（CNS）转移的患者。


佐利替尼此次获批的新药上市申请，是基于一项针对伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的随机、开放、国际多中心2/3期EVEREST研究结果。这项研究入组了EGFR敏感突变、未经治疗、未接受放疗、有或无神经症状、伴CNS转移的晚期非小细胞肺癌患者。患者按1:1比例随机接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（对照组）治疗，主要研究终点是盲态独立中心审核（BICR）基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。
今年10月，CELL子刊MED杂志发表了EVEREST研究的最新结果，结果显示，与对照组相比，佐利替尼的中位PFS明显更长（9.6个月对6.9个月）；这一结果表明，佐利替尼能够更有效地控制肿瘤的生长和进展，延长患者的生存期。研究还发现，与对照组相比，佐利替尼显著延长了颅内PFS，这对于伴有CNS转移的NSCLC患者来说尤为重要，因为颅内肿瘤的控制情况直接影响患者的预后和生活质量。
总生存期（OS）是评估抗肿瘤药物疗效的另一个重要指标。然而，由于EVEREST研究的时间限制，目前总生存期数据尚未成熟；但值得注意的是，佐利替尼组60%的患者后续可序贯第三代EGFR-TKI治疗。在这些患者中，佐利替尼的预估中位OS为37.3个月（超过3年）。这一结果进一步证明了佐利替尼在延长患者生存期方面的潜力。
在安全性方面：根据EVEREST研究的结果，佐利替尼的安全性特征与其以往报告的数据一致。这意味着佐利替尼在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，患者可以在可接受的风险范围内接受治疗。

EVEREST：佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）治疗脑转移EGFR敏感突变非小细胞肺癌


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