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糖皮质激素是临床中使用最为普遍的一类免疫抑制剂，而 ICIs（免疫检查点抑制剂）的 irAE（免疫相关的不良反应）在很大程度上依赖于使用糖皮质激素，是除甲状腺功能减退症和其他内分泌 irAE 可用激素补充治疗外的大多数免疫治疗相关 irAE 的主要治疗。
图：毒性分级使用糖皮质激素的基本原则
如上图所示，临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型，G1-G2 的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂，G3 以上往往选择注射的糖皮质激素。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素，严重的可选用 500-1000 mg/日的甲泼尼龙冲击治疗。
虽然说大部分情况下，可以根据上图的总原则来处理 irAE，但笔者翻阅《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》发现实际很多分类毒性管理并不是严格按照基本原则使用，对此笔者总结了《指南》中所有关于糖皮质激素包括外用糖皮质激素使用的推荐及注意事项以供大家参考。
糖皮质激素用前必读
1. 使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5 天）会影响部分 ICIs 相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4 周，有时需要 68 周或更长时间），特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。建议根据受累器官的缓解情况及炎性标志物的变化逐渐调整剂量。
2. 皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素，皮肤外用糖皮质激素软膏的强度依赖于糖皮质激素的类型和其浓度：
常见的强效糖皮质激素软膏：
丙酸倍氯米松 0.025%、丙酸氟替卡松 0.05%、糠酸莫米松 0.1%、氟轻松 0.025%、氯氟舒松 0.025%、戊酸倍他米松 0.05%；
常见中效糖皮质激素软膏：
醋酸波尼松龙 0.5%、醋酸地塞米松 0.05%、丁酸氯倍他松 0.05%、曲安奈德 0.025%、丁酸氢化可的松 1%、醋酸氟氢可的松 0.025%、氟轻松 0.01%。
3. 不使用糖皮质激素的 irAE 包含：皮肤毛细血管增生症 (RCCEP)、甲状腺功能异常、高血糖、再生障碍性贫血；
G2 推荐使用注射甲泼尼龙的 irAE 包含：肺毒性 (肺炎)、格林-巴利综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、横断性脊髓炎、心脏毒性；
可使用甲泼尼龙（500 mg-1 g）冲击治疗的 irAE 包含：脑炎、横断性脊髓炎、心脏毒性。
4. 考虑到在预防情况下可能会降低 ICIs 治疗的有效性，在单独使用 ICIs 或联合没有既往输注反应的化疗药物时，不推荐常规使用皮质类固醇预处理。
5. 接受免疫抑制剂治疗患者的支持治疗:
长期全身性皮质类固醇需考虑预防高血糖、胃炎、机会性细菌或真菌感染，以及骨质疏松症。
对于高血糖，推荐血糖监测及对症处理；对于胃炎，在类固醇治疗期间可给予 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂；长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险，在接受相当于泼尼松 ≥20 mg/d、≥4 周的患者中，应考虑预防肺囊虫肺炎和真菌感染；对于接受相当于泼尼松 ≥20 mg/d、≥6 周的患者，可以使用复方磺胺甲恶唑预防肺孢子虫肺炎。考虑预防带状疱疹的再激活。对于骨质疏松，考虑补充维生素 D 和钙剂。
6. 在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括 TNF-抑制剂 (如英夫利西单抗)、麦考酚脂、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 等。
糖皮质激素使用分类总结
大剂量类固醇治疗免疫检查点抑制剂毒性可能缩短生存期
荷兰乌特勒支大学医学中心Verheijden 等报告的一项事后分析显示，在免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗癌症时，用于对抗免疫相关不良事件（irAE）的较高的皮质类固醇峰值剂量与多瘤种患者较差的生存期显著相关。以应用泼尼松龙为例，与0.5 mg/kg 的峰值剂量相比，1 mg/kg、2 mg/kg 峰值剂量分别使患者的无进展生存（PFS）风险增加了15% 和43%，而总生存（OS）风险则分别增加了21% 和66%。但类固醇累计剂量和类固醇治疗的持续时间都不会显著影响生存。（J Clin Oncol.2024 年8 月7 日在线版）
回顾性研究表明，在ICI 治疗黑色素瘤时，针对irAE 的免疫抑制（类固醇）治疗降低了患者的生存率。为了进一步澄清类固醇的应用问题，该项事后分析自6 项国际Ⅱ / Ⅲ期注册试验（CheckMate 系列研究，代号分别为067、142、214、648、743 和-9LA） 纳入相关数据，分析接受抗PD-1 联合抗CTLA-4 治疗的患者个体层面的数据。
在因治疗相关不良事件（TRAE）而接受系统性免疫抑制的患者中，研究者使用校正年龄和性别的多水平Cox 回归评估了皮质类固醇峰值剂量和累计剂量、二线免疫抑制的使用与OS 和PFS的相关性。
结果显示，在1959 例接受抗PD-1 联合抗CTLA-4 治疗的患者中，834 例因TRAE 而接受免疫抑制治疗。其中832 例（100%）接受皮质类固醇治疗，81 例（10%）接受二线免疫抑制剂治疗。
皮质类固醇峰值剂量大与更差的PFS 相关，与泼尼松龙0.5 mg/kg 的峰值剂量相比，1 mg/kg、2 mg/kg 峰值剂量时PFS 的分别校正风险比分别为1.15（95%CI1 . 0 2 ~ 1 . 2 9） 和1 . 4 3（95 % C I1.05~1.96），OS 的校正风险比分别为1.21（95%CI 1.06~1.39）和1.66（95%CI 1.17~2.37）。皮质类固醇累计剂量与生存无关。
使用二线免疫抑制时，关于PFS 和OS 的校正风险比分别为1.23（95%CI 0.90~1.68） 和1.25（95%CI 0.88~1.77）。
美国匹兹堡Hillman 癌症中心Luke 认为该分析有如下无法解决的潜在混杂因素：研究者试图通过毒性的irAE 等级来校正峰值或累计剂量，但是这种校正的程度可能“存疑”；1/5 的患者缺失皮质类固醇正在治疗或停用的数据，这影响了研究者关于累计剂量影响程度的评估。虽然该数据连同既往研究强调了谨慎使用类固醇的必要性，但并没有对该领域产生决定性的影响。
免疫毒副反应，用啥激素？剂量多少？最全总结来了！
参考文献：
Verheijden RJ, van Eijs MJM, May AM, van Wijk F, Suijkerbuijk KPM. Immunosuppression for immune-related adverse events during checkpoint inhibition: an intricate balance. NPJ Precis Oncol. 2023 May 12;7(1):41. doi: 10.1038/s41698-023-00380-1. PMID: 37173424; PMCID: PMC10182067.
Verheijden RJ, de Groot JS, Fabriek BO, Hew MN, May AM, Suijkerbuijk KPM. Corticosteroids for Immune-Related Adverse Events and Checkpoint Inhibitor Efficacy: Analysis of Six Clinical Trials. J Clin Oncol. 2024 Nov;42(31):3713-3724. doi: 10.1200/JCO.24.00191. Epub 2024 Aug 7. PMID: 39110922.
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