芦比替定作为一种创新性抗肿瘤药物，已在复发性SCLC的治疗中显示出显著的临床价值，其未来的研究方向与临床应用前景广阔。当前，核心研究方向之一是联合治疗策略，尤其是芦比替定与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，这被认为是一个极具潜力的研究课题。我们期待更多医疗机构在引进该药物后，积极参与或牵头发起相关的联合免疫二线治疗临床研究，从而为患者带来更优的治疗选择和疗效突破。
同时，我们认识到，尽管芦比替定已在多个国家获批上市并积累了一定的临床数据，但整体样本量和数据库规模仍有待扩大。我国是肺癌高发国家，每年新发肺癌病例逾110万，其中SCLC约占15%，即每年约有20万SCLC新发病例1。因此，在强化早期诊断、早期干预和早期治疗的策略下，将芦比替定这类高效药物应用于更早期的治疗阶段，而非局限于复发后的二线治疗，具有重要意义。我们期待通过更多临床研究数据支持芦比替定在一线治疗中的应用，进而推动SCLC个体化治疗的进展。
展望未来，芦比替定的临床应用前景令人期待。我们期望通过精准医疗的途径，利用可靠的生物标志物指导临床用药，以实现疗效的最大化。随着临床数据的不断积累，芦比替定及其联合方案有望成为SCLC早期治疗的新标准。此外，我们亦期望芦比替定能在围手术期治疗中发挥作用，类似于NSCLC靶向药物在新辅助治疗、辅助治疗及维持治疗中的应用，这需要更多临床研究数据的支持。我们呼吁更多医疗机构能尽快引进并应用这一新药，积极开展其与靶向治疗、免疫治疗（尤其是后者）的联合用药临床研究，以期获得更优的临床数据。同时，我们致力于将这些研究成果和临床经验向各级医疗机构推广，从国家级中心城市（如北京、上海、广州）逐步下沉至省级、市级乃至县域级医院，使更多基层医患能够了解并受益于芦比替定带来的治疗进展。
最后，需要强调的是SCLC与吸烟之间的密切关联。在5月31日“世界无烟日”即将到来之际，我们重申世界卫生组织（WHO）及国际肺癌研究协会（IASLC）等权威机构的共识：吸烟是导致肺癌的主要危险因素，尤其与SCLC的发生密切相关。临床数据显示，超过95%的SCLC病例与长期、大量吸烟史以及重度尼古丁依赖存在直接联系。因此，在SCLC的临床治疗过程中，积极推广和实施临床戒烟指南，帮助吸烟的SCLC患者尽早戒烟，不仅对于疾病本身的治疗至关重要，同时也有助于降低疾病复发和转移的风险。
SCLC对一线化疗敏感但极易产生耐药，是临床面临的严峻挑战。应对这一难题，关键思路在于多维度创新与优化治疗策略。优化现有治疗模式，例如在一线治疗后使用免疫检查点抑制剂进行维持治疗，已证实能显著延缓耐药发生并改善生存。积极研发和应用新机制药物也是一个突破点，如转录抑制剂芦比替定为化疗耐药后患者提供了新选择；靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器（如Tarlatamab）也展现出令人鼓舞的疗效；同时，抗体偶联药物（ADCs）等新型药物在SCLC中的应用也在积极探索中。
更为重要的思路是深入理解并针对耐药机制。我们可以探索的方向包括研究肿瘤的异质性、克隆演化、神经内分泌表型转化以及具体的耐药信号通路。未来，个体化治疗将是核心方向，随着SCLC分子特征的研究进展，我们有望基于SCLC的分子分型和疗效预测性生物标志物，为患者精准匹配最合适的治疗方案。此外，应对SCLC耐药挑战的综合方针还包括合理的治疗时机选择和序贯治疗策略，以及鼓励患者参与临床试验，不断提升治疗效果，改善患者预后。
对于一线治疗后进展的SCLC患者，芦比替定提供了一个新的治疗选择，尤其在铂耐药患者中疗效显著。其获FDA批准的依据，也就是一项II期篮子试验的关键结果显示2，芦比替定单药治疗的客观缓解率（ORR）为35%，中位无进展生存期（PFS）为3.5个月，中位总生存期（OS）为9.3个月。在化疗敏感型和化疗耐药型患者中均观察到了疗效。其他单药试验也证实了这些结果，巩固了芦比替定单药治疗非SCLC的循证基础。
联合治疗方面，LUPER试验和2SMALL试验的初步结果显示，芦比替定联合免疫治疗在复发性SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，在化疗敏感型患者中疗效尤为显著。具体而言，II期LUPER研究结果显示3，截至2024年5月，在芦比替定联合帕博利珠单抗治疗下，28名患者中的ORR为46.4%，中位PFS为4.6个月，中位OS为10.5个月。II期2SMALL试验最新数据表明4，芦比替定与阿替利珠单抗的联合治疗方案初步抗肿瘤活性显著，在24名可评估的患者中观察到ORR为66.67%，中位PFS为4.7个月，中位OS为14.5个月。此外，一项III期研究IMforte近期透露了积极的结果，表明芦比替定联合阿替利珠单抗可能在广泛期SCLC的一线维持治疗中发挥作用5。
总而言之，目前多项芦比替定联合免疫治疗用于SCLC治疗的相关研究正在进行中，这些研究的数据显示，联合治疗策略有望提高SCLC的治疗效果，并为一线治疗后进展的患者提供更多的治疗选择。此外，联合治疗可能有助于克服对单一药物的耐药性，从而延长患者的生存期。然而，需要注意的是，这些研究的大部分仍处于早期阶段，需要更大规模的III期临床试验来进一步验证联合治疗的疗效和安全性，并且需要进一步研究以确定哪些患者最有可能从联合治疗中获益。
IMforte试验初步结果入选2025年ASCO大会口头报告，这表明芦比替定联合免疫治疗在SCLC一线维持治疗领域的探索正吸引着肿瘤学界的广泛关注。这一进展为素来预后不佳的SCLC带来了新的治疗希望，但同时也面临着实际应用中的诸多挑战。 核心的希望在于，这种联合策略可能为SCLC患者在一线化疗联合免疫治疗取得初步缓解后，提供一种更有效的维持治疗选择，从而延长PFS和OS，并改善生活质量。芦比替定作为一种具有独特作用机制的转录抑制剂，理论上能与免疫治疗产生协同抗肿瘤效应，可能通过调节肿瘤微环境或增强肿瘤细胞的免疫原性，实现“1+1>2”的治疗效果。若IMforte试验证实了这一潜力，将有望突破当前SCLC治疗中，一线治疗后疾病仍易复发进展的瓶颈，为患者争取更持久的疾病控制。入选ASCO口头报告本身也体现了该研究设计的前瞻性和数据的初步积极信号。 然而，将这一希望转化为临床实践的道路并非坦途。首先，IMforte试验的初步结果尚需更成熟的长期随访数据来证实其临床获益的幅度和持久性，能否在统计学和临床意义上均显示出优越性是关键。其次，芦比替定和免疫治疗药物的联合应用可能带来的安全性问题也是需要考虑的重点，这对临床医生的管理能力提出了更高要求。重要的是，该联合方案还需与现有或正在探索的其他维持治疗策略（如免疫单药维持）进行头对头比较，以明确其在SCLC一线维持治疗路径中的最佳定位。
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的 15%，其中 70%是广泛期疾病。对于这些患者，标准治疗（SOC）包括依托泊苷、铂类和阿替利珠单抗或度伐利尤单抗 （Imfinzi） 的免疫检查点抑制剂 （ICI）诱导治疗，然后使用相同的 ICI 进行维持治疗。尽管对诱导治疗有反应，但许多患者很快会出现疾病进展，生存率低。根据 2025 年 ASCO 年会上公布的 3 期 IMforte 试验的主要结果，与单独使用阿替利珠单抗（Tecentriq） 相比，lurbinectedin （Zepzelca） 联合阿替利珠单抗的一线维持治疗改善了广泛期小细胞肺癌 （ES-SCLC） 患者的无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS）。这项全球、开放标签、随机、3 期试验招募了既往未接受过全身治疗、无中枢神经系统转移且 ECOG 体能状态为 0 或 1 （n = 660） 的 ES-SCLC 患者。他们接受了 atezolizumab 加卡铂和依托泊苷的诱导治疗，每 3 周一次，共 4 个周期。再次筛选患者，诱导治疗后持续完全缓解/部分缓解或疾病稳定且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者继续接受维持治疗 （n = 483）。这些患者被随机分配 1：1 接受 1200 mg 静脉注射 atezolizumab，每 3 周一次，有或没有 3.2 mg/m2的 lurbinectedin。治疗持续至疾病进展或无法耐受毒性。根据独立审查机构 （IRF） 评估，双药组 （n = 242） 的中位 PFS 为 5.4 个月 （95% CI，4.2-5.8），而单药治疗组 （n = 241） 为 2.1 个月 （95% CI，1.6-2.7），这意味着疾病进展或死亡风险降低了 46%。各组的 6 个月 PFS 率分别为 41.2% 和 18.7%；在 12 个月时，这些比率分别为 20.5% 和 12.0%。与单独使用阿替利珠单抗相比，在阿替利珠单抗中加入lurbinectedin也观察到了具有临床意义的OS获益，中位分别为13.2个月（95% CI，11.9-16.4）和10.6个月（95% CI，9.5-12.2）。双药组的 12 个月 OS 率为 56.3%，单药治疗组为 44.1%。lurbinectedin 联合 atezolizumab 的安全性是可控的，大多是低级别 AE 和低治疗中断率，添加 lurbinectedin没有观察到免疫相关 AE 的临床意义增加。该研究是第一个显示 ES-SCLC一线维持治疗改善PFS和OS的3 期研究，突出了 lurbinectedin 联合 atezolizumab 成为这种侵袭性和难治性疾病患者一线维持治疗的新治疗标准 [SOC] 的潜力。lurbinectedin 已被 FDA 批准用于ES-SCLC的二线治疗，根据这项研究的结果，预计它将被转移到一线维持治疗中——因此，在一线治疗出现进展之前将其转移到早期治疗中，因为 PFS 和 OS 均增加。
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834 2. Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020;21(5):645-654. doi:10.1016/S1470-2045(20)30068-1 3. Calles A, Navarro A, Doger de Speville Uribe BG, et al. Lurbinectedin Plus Pembrolizumab in Relapsed SCLC: The Phase I/II LUPER Study. J Thorac Oncol. Published online February 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.02.005 4. Russo-Cabrera JS, Ponce Aix S, Cozar P, et al. 1050P Sensitization to immunotherapy through manipulation of tumor transcription by lurbinectedin. Ann Oncol. 2023;34:S636. doi:10.1016/j.annonc.2023.09.2189 5. Jazz Pharmaceuticals announces statistically significant overall survival and progression-free survival results for Zepzelca (lurbinectedin) and atezolizumab combination in first-line maintenance therapy for extensive-stage small cell lung cancer. News release. Jazz Pharmaceuticals plc. October 15, 2024. Accessed October 15, 2024. https://investor.jazzpharma.com/ ... ignificant-overall.
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