神经纤维瘤病

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是一组具有遗传异质性的神经皮肤综合征，是由基因缺陷所致的常染色体显性遗传病，可导致中枢或周围神经系统（ 包括脑、脊髓、皮肤和骨骼等） 肿瘤。 NF 分为三种类型：占 NF 患者总数约 96% 的Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1 ）、约占 3% 的Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）和少于 1% 的神经鞘瘤病（schwannoma-tosis，SWN）。
神经纤维瘤是一类良性施万细胞肿瘤， 可分为皮肤神经纤维瘤（ cutaneous  neurofibromas， CNF）、皮下神经纤维瘤（subcutaneous neurofi-bromas， SNF） 和丛状神经纤维瘤（ plexiform neurofibromas，PNF）。
CNF 最常见，起源于周围神经鞘，由含双等位基因突变的施万细胞增生而来。其瘤体由施万细胞、成纤维细胞、肥大细胞、内皮细胞和大量细胞外基质构成。一般出现自儿童期，表现为直径几毫米至几厘米的皮色橡胶状外生性软结节，数量和体积可随年龄增长而增加，数个至上千个不等，青春期和妊娠期是两个增长高峰，部分瘤体可引起瘙痒或疼痛。SNF 表现为皮下肿块，更坚硬，通常会感到疼痛，数量不等，也可多达成百上千，累及背根神经节的病变可能会压迫脊髓产生相应的临床症状。PNF 多在儿童时期发病，在 NF1 患者中的发病率达 20%～50%，可沿神经轴索弥漫性生长，可累及头面部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内等，随年龄增长体积逐渐增大，如毗邻重要脏器常产生压迫症状，体积大的 PNF 可能会导致皮肤、皮下组织和内脏的严重疼痛、毁容和运动障碍，瘤体内富含血管网，手术难以完整切除，甚至无法选择手术治疗。对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕 MPNST 可能，这是一种罕见的侵袭性肉瘤，可通过 PET 或活检以进行鉴别，对化疗和放疗相对耐受，预后不佳，致死率较高，故也是 NF1 患者预期寿命较健康人群减少约 8～21 岁的主要原因。
目前已有部分基因型-表型相关性被发现。染色体微缺失通常表现出更严重的表型，多发性神经纤维瘤出现较早，且发生学习障碍、面部畸形、发育迟缓、心血管畸形，甚至 MPNST 的风险更高。携带编码 Leu844、Cys845、Ala846、Leu847  和 Gly848 之一的结构性错义突变的个体，严重表型的发生率也较高，包括 PNF、症状性脊髓神经纤维瘤、OPG、骨骼异常及恶性肿瘤。携带第 17 号外显子框内缺失突变（c.2970_2972delAATp.Met992del）的患者表型较轻微，主要表现为 CALMs 和雀斑，无神经纤维瘤。影响 1809 位精氨酸密码子的 NF1错义突变的患者也有较轻微的表型，表现为色素沉着特征，无神经纤维瘤、Noonan 样特征。体细胞嵌合突变的患者除非合并 PNF，否则发生并发症的风险较小。全基因缺失的患儿各种症状出现的时间相较其他变异类型的患者都要早，病情更严重。

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