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制剂与规格：注射剂，目标剂量为1.5×108 CAR-BCMA阳性 T 细胞/剂量，以10～20ml/袋分装至 1 袋或均分至若干袋，每袋实际分装体积在标示体积基础上增加 2.0ml。 适应证：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少 3 线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑 制剂及免疫调节剂）。 合理用药要点：1. 本品仅供自体使用，仅供静脉输注使用，治疗须在经上市许可持有人评估和认证的医疗机构内、在具有血液肿瘤治疗经验并接受过本品给药及临床诊疗培训的医务人员的指导和监督下进行。 2. 剂量：泽沃基奥仑赛仅供自体一次性使用，推荐剂量为 1.5×108 CAR-BCMA 阳性 T细胞。 3. 给药方法： （1） 输注前准备。患者在计划输注前 2～5 天内完成淋巴细胞清除预处理，推荐方案为连续 3 天每天静脉注射氟达拉滨（25mg/m2）和环磷酰胺（300mg/m2）。临床医生也可根据实际情况酌情对清淋方案剂量进行±20%调整。在计划输注时间前约半小时，建议给予患者解热镇痛和抗过敏药物，推荐解热药物如对乙酰氨基酚 500～1000mg 口服或吲哚美辛栓（消炎痛栓）50～100mg 塞肛联合抗组胺剂如盐酸异丙嗪 12.5～50mg，或相当剂量的同类药物。避免预防性使用全身性糖皮质激素。 （2） 细胞复苏。确认水浴水温设置在38℃。水浴锅复苏应稳定在 37～40℃，直至冻存袋中无可见余冰。复苏后请尽快输注，必须在室温下 2 小时内完成输注。 （3）输注给药：在重力作用下滴注，建议滴注速率约2～ 5ml/分钟，30 分钟内完成输注。输注完毕后以0.9%氯化钠注射液冲洗管路，以确保细胞全部输入。 （4） 患者监测：输注过程和输注后4 小时内需监测生命体征。输注本品后需在经评估和认证的医疗机构内观察至少 14 天，以便监测可能出现的CRS 和其他不良反应，并得到及时诊治。输注后 4 周内建议患者居住在经评估和认证的医疗机构附近，以便及时就诊。 4. 不良反应管理： （1） 泽沃基奥仑赛最常见的不良反应为血细胞减少、发热以及 CRS 等。 （2）CRS 管理：泽沃基奥仑赛治疗可导致 CRS 发生。回 输前确保在输注现场有两次处方剂量的托珠单抗可用。建议 患者在医疗机构输注本品后的14 天内住院监测是否发生CRS，并在第 3 周和第 4 周生活在医疗机构附近继续观察是否有CRS 的症状和体征。一旦患者出现 CRS 症状或体征应立即就医。基于患者临床表现及早识别 CRS，评估并治疗其他原因引起的发热、低氧、低血压。一旦怀疑患者发生 CRS，参考表 19 进行处理。如果患者出现 2 级或更高级别的CRS（如对补液无反应的低血压，或低血氧需要吸氧）则应进行持续心电监护和血氧饱和度监测。严重 CRS 患者应考虑进行超声心动图检查以评估心功能。严重危及生命的CRS 考虑重症监护支持。 表 19 CRS 分级及管理指南 | CRS 分级* | | | | | l 对于CRS 持续时间长（＞3 天）或有明显症状，合并症和/或大于65 岁的患者，考虑使用托珠单抗（详见托珠单抗国内说明书） +#。 | l 回输早期（＜回输后 72h）发生 CRS 时，考虑地塞米松 d10mg IV，q24 小时处理。 | l 感染筛查并经验性使用广谱抗生素；如中性粒细胞减少，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）g； l 维持静脉输注液体进行水化； l 器官毒性的对 症处理 h。 | 2 级 发热 a（≥38℃），伴无需升血压药物治疗的低血压和/或需低流量（≤6L/分）鼻导管吸氧治疗的低血氧。 | l 托珠单抗静脉输注。b 如果症状没有改善，8小时后托珠单抗可再次给药； 24 小时内给药 不超过 3 次，总 共最多给药4 次 +#。 | l 对于在 1-2 剂抗 IL-6 治疗后的持续性难治性低血压：考虑使用 地 塞 米 松 d10mg IV ， q12-24 小时处理（取决于所用产品）#。 | l 按需静脉补液; l 经两次静脉补液和托珠单抗治疗后仍持续存在的难治性低血压：启用血管加压药、考虑转入重症监护病房(ICU)、考虑行超声心动图、并开始其他血流动力学监测方法;如出现持续心动过速，进行心电监护，心电图检查，检 测肌钙蛋白和 |
| | | | BNP； l 如果抗 IL-6 治疗开始后 24 小时内没有改善，则按 3 级CRS 管理； l 器官毒性的对 症处理 h。 | 3 级 发热 a（≥38℃）,伴需一种升血压药物 （±抗利尿激素）治疗的低血压和/或需高流量（＞6L/分）鼻插管，面罩、非重复呼吸面罩或文丘里面罩吸氧治疗的 低血氧。 | l 如果托珠单抗 24 小时内未达给药剂量上限按照 2 级CRS 进行治疗 b。 | （ 取决于所用产品）#。如果未改善，按照 4 级 CRS 处理。 | l 转入 ICU、行超声心动图检查、并进行血流动力学监测； l 给氧； l 按需静脉补液和使用血管加压药； l 器官毒性的对 症处理 h。 | 4 级 发热 a(≥38℃)，伴需多种升血压药物 （不包括抗利尿激素）治疗的低血压和 /或需正压（如 CPAP BiPAP、插管或机械通气）治疗的低血氧。 | l 如果托珠单抗 24 小时内未达给药剂量上限，按照 2 级CRS 进行治疗 b。 | l 地塞米松 d10mg IV q6 小时。如果未改善，考虑使用3 次甲强龙 1-2g/天（取决于所用产品）#；必要时可q12 小时重复给药，后续按临床逐渐减量 c 或考虑使 用其他治疗 f。 | l ICU 监护和血流动力学监测； l 按需进行机械通气；按需静脉补液和使用血管加压药； l 器官毒性的对症处理 h。 |
*根据ASTCT 标准（2019）进行分级，处理原则参照NCCN 指南（2023.v3）。 +国家药品监督管理局（NMPA）批准的抗IL-6 治疗生物类似药且具有 CRS 适应症的可以替代托珠单抗。 #请根据每种药物的说明书。 a 发热的定义是需要排除任何其他原因所致的体温≥38℃。发生 CRS 的病人可以使用解热剂或抗细胞因子药物进行治疗，如托珠单抗或类固醇药物，发热不再用于更高级别的 CRS 严重程度分级。这种情况下 CRS等级由与其他原因无关的低血压或低血氧中更严重的事件决定。 b 每次给药后需要评估是否需要继续给药。 c 对于接受糖皮质激素治疗 CRS 的患者，强烈推荐预防性抗真菌治疗。 d 地塞米松可使用其等效剂量的皮质类固醇激素药物，如甲强龙。 e 如，甲强龙 1000mg/天使用 3 天，然后快速递减至 250mg q12h 使用 2 天，125mg q12h 使用 2 天，60mg q12h使用 2 天。 f 可考虑其他药物，如芦可替尼、环磷酰胺、IVIG、ATG、鞘内化疗或体外细胞因子吸附与 连续肾脏替代治疗（CRRT）。据报道使用这些治疗的经验有限。使用这些疗法应评估潜在的安全问题（如感染风险）。 gCAR-T 治疗中不推荐使用 GM-CSF。 h 器官毒性应进行全面检查和适当的管理。 （3）神经毒性管理：CTO53-MM-01 的I 期临床试验中无 受试者发生＞3 级治疗相关神经毒性（与清淋和/或输注泽沃 基奥仑赛相关）。神经毒性发生可能与高肿瘤负荷、既往存 在的神经系统疾病及CRS 的严重程度等相关。在医疗机构输 注泽沃基奥仑赛后，应每天监测患者的神经毒性的体征和症 状，持续 14 天，在治疗后 4 周内应生活在医疗机构附近继 续监测神经毒性相关症状和体征，一旦出现应及时就诊治疗。监测患者神经系统毒性的体征和症状，排除其他病因或疾病本身引起的病症。如果怀疑存在神经毒性，对严重或危及生 命的神经毒性提供重症监护支持治疗并按照表20 中的建议 进行处理如果在神经毒性事件期间怀疑同时发生 CRS，则给 予：①更积极的皮质类固醇干预；②抗 IL-6 治疗，如托珠 单抗；③抗癫痫药物。 表 20 神经毒性分级和处理建议 ICANS 等级 a | | | 1 级 ICEb 评分7～9 分或意识水平降低 c；能自然唤醒。 | | l 考虑使用托珠单抗（详见托珠单抗国内说明书）j。 | 2 级 ICE 评分 3～6 分或意识水平降低；能通过声音唤醒。 | l 支持治疗 g; l 使用地塞米松 h10mg IV后重新评估，如症状持续，每 6～12 小时重复使用。 | l 按照 1 级 ICANS 处理原则使用托珠单抗治疗； l 如果合并≥2 级 CRS，可以考虑转入 ICU 治疗。 | 3 级 d ICE 评分 0～2 分（如果 ICE评分为 0，但患者觉醒（如完全性失语）并能够进行评估） | l 建议采取 ICU 监护； l 使用地塞米松10～20mg IV q6 小时或等效剂量甲强龙 IV q12 小时 h； l 如果患者出现持续≥3 | l 按照 1 级 ICANS 处理原则使用托珠单抗治疗。 |
| 或意识水平降低：仅能通过触觉唤醒或癫痫； l 任何有临床意义的可以快速缓解的局灶或全身性癫痫发作 l 医疗干预可以缓解的脑电图显示的非痉挛性癫痫发作 或颅内压升高：神经成像显 示病灶/局部脑水肿 e。 | 级 ICANS，考虑每 2～3天复查神经影像学检查 （CT 或 MRI）。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
ICANS 分级根据 ASTCT 标准（2019）进行分级。 a 可能发生的并与免疫效应细胞疗法可能相关的其他体征或症状，如头痛、震颤、肌阵挛、无保持固定姿势能力和幻觉，尽管不用于ICANS 分级，仍需要注意并给予直接的治疗。 bICE 评分中，如能正确完成以下的一项任务得 1 分（总分为 10 分）；（1）定位到年、月、市、医院（共 4 分）；（2）命名 3 个对象，例如，指向时钟、笔、按钮（共 3 分）；（3）完成简单的指令，例如， 伸出 2 根手指或闭上眼睛和伸出舌头（共 1分）；（4）写一句标准的语句，例如“中国的国旗是五星 红旗”（共 1 分）；（5）从 100 按十倒数（共 1 分）。 c 意识水平降低应排除其他原因（如，未使用镇静药物）。 d 需对患者进行乳头状水肿或其他颅内压升高的症状的评估。如果颅内压不高，3～4 级的神经毒性的患者可考虑行诊断性腰椎穿刺，测脑脊液压力，并送样本至少进行培养、药敏、细胞学、生化、病毒学检测。 e 无论是否合并脑水肿，颅内出血均不属于神经毒性特征，且不用于 ICANS 分级。可以根据 CTCAE（5.0版）标准对其进行分级。 f 使用地塞米松预防 CRS 可能增加 4 级 ICANS 和持续神经毒性的风险。 g 支持治疗 h 对于接受糖皮质激素治疗 CRS 和/或神经毒性的患者，强烈推荐预防性抗真菌治疗。 i如，甲强龙 IV 1g/天（可考虑 1 天 2 次）使用 3 天，之后迅速减量至 250mg q12 小时使用 2 天，125mg q12 小时使用 2 天，60mg q12 小时使用 2 天。 j 若 CRS 的体征和症状在托珠单抗首次给药后未出现临床改善，可再给予托珠单抗（详见托珠单抗说明书） （4） 严重感染：泽沃基奥仑赛治疗后可能发生严重甚 至是危及生命的感染，常见感染主要为肺部感染及上呼吸道感染等。使用前需评估患者的感染情况，合并全身性感染或 合并有临床症状的感染患者不应使用本品。输注本品前后， 要监测感染体征和症状，若出现发热，需与 CRS 鉴别诊断。 根据临床指征，评估感染，并参照相关指南或医疗机构的诊 疗常规进行抗感染治疗。注意机会获得性感染。如感染合并 粒细胞减少或低丙种球蛋白血症，建议行相应对症支持治疗。 （5） 病毒感染/再激活：采集用于生产的细胞之前，要根据相关临床指南对乙型肝病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）进行筛查。按照相关指南进行输注后病毒感染防治。对既往乙肝感染以及乙肝核心抗体阳性的患者按临床常规给予监测、预防和治疗以防止病毒再激活。 （6） 长期血细胞减少：输注泽沃基奥仑赛前后要监测血细胞计数和出凝血指标情况，必要时可根据临床指南给予 促造血治疗和或输血等对症支持治疗。 （7） 低丙种球蛋白血症：输注泽沃基奥仑赛治疗后要定期监测免疫球蛋白水平，预防感染，必要时积极行抗感染治疗及免疫球蛋白输注。 （8） 减毒活疫苗：未对本品注射后使用活疫苗的安全性进行过研究。建议清淋预处理前 6 周以内直至本品用药后免疫恢复前不要注射活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）。 （9） 过敏反应：输注本品可能发生过敏反应，可能是由二甲基亚砜（DMSO）所引起。所有患者应在治疗前给予预防性抗过敏药物。若出现过敏反应应立即停止输注，迅速按照医疗常规进行治疗和处理。 （10） 继发肿瘤：在泽沃基奥仑赛注册临床试验中尚未发现接受回输的受试者发生继发性肿瘤。 （11） TLS：为了降低 TLS 风险，治疗前尿酸高或高肿瘤负荷患者在输注本品前可考虑接受别嘌呤醇或其他预防性治疗，应监测 TLS 症状和体征，如发生相关事件需要参照相应指南进行处理。 对驾驶和机械操作的影响：输注后至少 8 周内避免驾驶或从事危险活动。
参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）
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