引言 新辅助化学免疫治疗已成为可切除的II至III期非小细胞肺癌（NSCLC）的一项标准治疗方案。然而， CheckMate 816研究结果显示，其在局部控制方面仍存在不足，提示肿瘤局部复发风险仍然较高。基于此，我们推测，在新辅助治疗中联合放疗可能有助于提升局部控制率，进而改善患者的长期生存结局。 方法 本研究纳入符合以下标准的患者：临床分期为T1至T3或T4（指肿瘤体积），N2期，IIIA至IIIB期NSCLC（依据美国癌症联合委员会第8版分期标准），且经病理证实无N2结外侵犯。所有患者接受同步放化疗联合免疫治疗：化疗方案为卡铂（AUC=2）联合紫杉醇（40 mg/m²），分别于第1、8、15、22和29天给药；同时给予总剂量为50 Gy的放射治疗，在25天内完成。免疫治疗采用度伐利尤单抗（1500 mg），在第1天和第29天各给予一次。同步治疗结束后2至6周内实施外科切除术，术后继续给予度伐利尤单抗作为辅助治疗，最长可持续1年。 主要研究终点为主要病理反应率（MPR，定义为残存活肿瘤≤10%）；次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。 结果 自2020年1月至2022年2月，共有来自日本10家医疗机构的31例患者入组本研究。结果显示，MPR率为63%（90%置信区间：47%–78%），达到预设的主要终点，病理完全缓解率为23%。中位随访时间为28个月，2年无进展生存率（PFS）为43%，总生存率（OS）为76%。共有48%的患者发生了3级或4级不良事件，其中1例为治疗相关死亡。 结论 相比近期其他围手术期化学免疫治疗研究，本研究方案取得了更高的MPR率，提示同步放化疗联合免疫治疗可能具有较强的肿瘤控制潜力。然而，该局部反应优势尚未显著转化为PFS或OS的改善，仍需进一步随访与研究加以验证。 引言近年来，新辅助或围手术期化学免疫治疗已成为无驱动基因突变的可切除 II 至 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗策略之一。CheckMate 816 研究首次证实，新辅助 nivolumab 联合含铂双药化疗可显著提高病理完全缓解率（pCR）并改善无事件生存期（EFS），总生存期（OS）亦呈现良好趋势。此外，多个后续试验进一步验证了围手术期策略（即在新辅助免疫治疗基础上追加辅助免疫治疗）的潜在益处。值得注意的是，CheckMate 816 试验结果显示，免疫治疗虽显著降低了远处复发率（从22%降至10%），但局部区域复发率在免疫治疗组与对照组之间差异不大（22% vs. 19%）。这一现象提示，单纯免疫治疗在局部控制方面可能仍存在不足。 既往研究表明，放射治疗（RT）除具备局部杀伤肿瘤的能力外，还可调节肿瘤微环境，增强免疫应答，在一定条件下甚至可诱导远处抗肿瘤作用（“放射免疫协同效应”）。因此，我们推测将RT纳入新辅助化学免疫治疗，可能进一步改善局部控制并提升全身疗效。 基于此假设，我们开展了SQUAT试验（WJOG 12119L）——一项多中心、前瞻性、单组II期研究，旨在评估可切除 III-N2 期 NSCLC 患者接受新辅助同步化疗-免疫-放疗后联合手术与辅助免疫治疗的可行性、有效性及安全性。 材料与方法研究设计与患者招募SQUAT试验为多中心、开放标签、单组II期临床试验。纳入标准包括： 所有患者均签署书面知情同意书。由于研究启动时尚未公布 ADAURA 和 ALINA 试验结果，允许 EGFR突变或ALK易位的患者入组。排除标准包括活动性自身免疫病（需系统性免疫抑制治疗者）、活动性间质性肺病、妊娠及其他严重合并症等。研究符合《赫尔辛基宣言》并获各中心伦理委员会批准（注册号：JapicCTI-195069）。 新辅助阶段：患者于第1、8、15、22、29天接受每周卡铂（AUC=2）联合紫杉醇（40 mg/m²）化疗，并同时进行25次、总剂量为50 Gy的局部放射治疗（肺V20 < 35%，平均剂量 < 20 Gy）。第1天与第29天静脉注射度伐利尤单抗（1500 mg）。 重新评估与手术：放疗结束后2–6周内，复查CT、PET/CT及（必要时）脑MRI/CT以重新评估肿瘤可切除性。随后实施肺叶切除术或全肺切除术并行系统性纵隔淋巴结清扫。 辅助治疗：确诊手术后，于术后每4周给予度伐利尤单抗1500 mg，最长持续12个月。
分期与检测所有患者入组前均接受CT、PET/CT、脑MRI或CT检查，N2状态需通过支气管镜下针吸活检、纵隔镜检查或胸腔镜活检确认。PD-L1表达使用SP263抗体进行评估，EGFR/ALK状态检测非强制要求。 终点设定PFS 定义为自登记起至不可切除进展、术后复发、疾病进展或全因死亡的时间；OS定义为登记至死亡时间。未发生事件者于最后随访日数据截尾。 随访与安全性评估术后随访计划为术后首年每12周一次，次年起每24周一次，常规CT复查，脑部影像每年一次。PET/CT视情况使用。不良事件依据NCI CTCAE v5.0标准进行分级和记录。 结果患者与治疗情况自2020年1月至2022年2月，共纳入来自日本10家机构的31例患者，纳入安全性分析集（SAS）评估不良事件。由于1例患者注册后被认定为不符合纳入标准，共有30例患者被纳入意向性治疗集（ITT）评估疗效，其中25例进一步纳入符合方案集（PPS）（见补充图2）。 30例患者中，70%为临床分期IIIA期，63%为非鳞癌组织学类型（表1）。所有患者术前均确诊为N2淋巴结阳性，诊断手段包括支气管内超声引导针吸活检（77%，28例）、纵隔镜检查（10%，3例）和胸腔镜活检（13%，4例）。
其中29例（97%）患者完成了全部新辅助治疗方案（表2），新辅助度伐单抗治疗的中位周期为2个周期（四分位距[IQR]：2–2）。30例中有16例（53%）进入辅助度伐单抗治疗阶段，但仅8例（27%）完成了一年的治疗。辅助治疗的中位周期为12个周期（IQR：6–14），未完成一年的原因包括疾病复发（6例）和不良事件（2例）。
手术情况初始入组的13例患者中有11例完成新辅助治疗并成功接受后续手术，未触发提前终止标准。ITT组中90%（27/30）接受了计划性手术。未能接受手术的3例中，2例因疾病进展，1例因不良事件。 因不良事件（放射性肺炎2例、免疫相关皮疹合并放射性肺炎1例），3例（10%）患者的手术被推迟超过6周。3例中1例为CTCAE 2级放射性肺炎，2例为1级。术后手术中位延迟时间为28天。 所有接受手术的患者均行肺叶切除术，其中87%（26/30）达到了R0切除，1例因术中发现胸膜播散而为R2切除，并接受奥希替尼治疗（该患者为EGFR突变阳性）。 疗效评估ITT组的主要病理缓解（MPR）率为63%，接近预设目标MPR率65%，90%置信区间（CI）下限为47%，超过阈值40%，达到研究主要终点（图1A）。PPS和去除EGFR突变患者后的PPS中MPR率分别为76%（95% CI：55%–91%）和81%（95% CI：58%–95%）（补充图3A）。完全病理缓解（pCR）率分别为：ITT组23%、PPS组28%、EGFR阴性PPS组29%（图1A、补充图3B）。
亚组分析显示：IIIB期、单站N2、PD-L1阳性及EGFR阴性患者MPR率较高（图1B）；IIIB期、多站N2、PD-L1≥50%、EGFR阴性患者pCR率较高（补充图4）。与既往全球新辅助/围手术期研究结果1–7相比，PPS中原发肿瘤的病理缓解深度较理想（图1C）。ITT组的客观缓解率（ORR）为47%（14/30）（补充图5）。 中位随访时间为28个月（IQR：18–33个月）。ITT组中15例（50%）复发，10例（33%）死亡（图2）。中位无进展生存期（PFS）为15个月（95% CI：9–未成熟），中位总生存期（OS）尚未达到。2年PFS和OS率分别为43%（95% CI：26%–60%）和76%（95% CI：56%–88%）（图3）。PPS组2年PFS率和OS率分别为48%（95% CI：28%–66%）和84%（95% CI：62%–94%）（补充图6）。
6例EGFR突变患者中，4例发生复发，其中3例接受奥希替尼治疗。探索性分析显示，达成MPR的患者PFS和OS均优于未达成者（2年PFS率：58% vs. 18%；2年OS率：84% vs. 64%）（补充图7）。类似趋势亦见于pCR患者（补充图8）。
复发模式包括：局部复发2例（7%）、局部合并远处复发4例（13%）、单纯远处复发9例（30%）。所有局部复发均发生于放射野内。最常见的远处复发部位为脑（6例，20%）（补充表1）。 安全性和手术相关并发症所有SAS患者（31/31）均发生过至少一种不良事件（表3）。治疗相关3–4级不良事件发生率为48%（15/31），最常见为3–4级中性粒细胞减少症（23%，7/31）。有3例（10%）因治疗相关不良事件提前终止治疗。
免疫相关不良事件总体发生率较低，但1例患者在手术后出现免疫相关性肺炎和心肌梗死，虽经导尿及类固醇治疗仍死亡。 手术并发症方面，22例（71%）发生任一等级的手术不良事件，4例（13%）为3–4级手术不良事件。放射性肺炎在8例（26%）中出现，未观察到支气管胸膜瘘。 讨论 本研究结果显示，MPR 率高达 63%，几乎是近年四项全球新辅助/围手术期 III 期 NSCLC 研究中报告的 MPR 率（30%–37%）的两倍。尽管结果令人鼓舞，但应谨慎解读，因为 II 期临床研究中的患者选择标准更为严格，往往存在疗效高估的风险。例如，NADIM 和 NADIM II 研究中 MPR 率分别为 83% 和 53%，两者均采用了围手术期 nivolumab 治疗。这些研究提示，在新辅助化疗-免疫治疗基础上增加放疗，可能有助于提高 III 期 N2 NSCLC 的局部控制率。 然而，值得注意的是，尽管 MPR 率较高，本研究中两年 PFS 和 OS 率分别仅为 43% 和 76%；48% 的患者出现 3–4 级不良事件，并有 1 例治疗相关死亡，提示治疗毒性不容忽视。 目前，放疗与新辅助化学免疫治疗联合用于 II–III 期 NSCLC 的研究报道仍较有限，仅有三项研究公开相关数据。其中一项采用 帕博利珠单抗联合放化疗治疗 III 期 N2 NSCLC 的研究因不良事件频发被提前终止，其安全性仍有争议。另两项研究仍在进行中，INCREASE 试验中报道的 MPR 和 pCR 分别为 79% 和 63%，而另一项与本研究治疗方案相似的研究中，MPR 和 pCR 分别为 78% 和 39%。尽管病理缓解结果良好，但这些研究尚未公布长期随访数据。 在我们的研究中，MPR 率虽显著提高，但 pCR 率为 23%，与其他新辅助/围手术期研究中报道的 17%–25% 相当。此外，两年 PFS 为 43%（95% CI：26%–60%），OS 为 76%（95% CI：56%–88%），略低于其他研究中 EFS（62%–64%）和 OS（79%–82%）的数据差异，可能部分源于我们研究中仅纳入 III 期 N2 患者，且新辅助化疗-免疫治疗周期数较少（2 个周期），而多数研究为 3–4 个周期。为了降低放疗相关毒性，本研究减少了新辅助治疗强度，但可能影响了系统性控制效果。 复发模式也提示了这一点。在 15 例复发中，有 13 例为远处转移，其中 6 例为脑转移，仅 2 例为局部复发（见补充表 1）。与 CheckMate 816 试验中 43 例复发中仅 15 例为远处复发（其中脑转移 6 例）相比，我们的远处控制能力较差，可能与免疫治疗周期较少有关。 此外，本研究中接受术后辅助免疫治疗的患者比例为 53%，低于其他研究报告的 62%–73%，可能与放射相关毒性限制治疗依从性有关。值得注意的是，放化疗期间同步加入免疫治疗是否获益仍存争议。 PACIFIC-2 研究显示，在不可切除的 III 期 NSCLC 中，放化疗同步 ICI 并未显著优于单独放化疗，这与我们研究中的结果一致，即新辅助放化疗同步免疫治疗未必优于单独的新辅助放化疗。 结论 我们开展了一项单组 II 期临床试验，探索新辅助化疗-免疫-放疗联合根治性手术及术后免疫治疗在 III 期 N2 NSCLC 患者中的疗效。尽管该方案显著提高了 MPR 率，但并未转化为 pCR、PFS 或 OS 的明确改善。这可能与新辅助治疗强度偏低有关。是否在新辅助化疗-免疫治疗基础上加用放疗能够带来真正获益，仍需更多随机对照研究验证。此外，延长随访时间以观察长期疗效也至关重要。 | 
