中国创新药之路

吴一龙教授：中国创新药物的发展历程一共历经三个阶段（2021年）

医悦汇：今天是凯美纳上市十周年，恩沙替尼上市一周年学术大会，我们知道您在抗肿瘤药物创新方面做了大量的工作，并取得了诸多卓越的成绩，请您谈谈中国创新药的发展与现状，目前还面临着哪些挑战和机遇？

吴一龙教授：近几年来，中国创新药物蓬勃发展，也确确实实做出了很多的成绩。今天是凯美纳上市十周年，如果从凯美纳的历史来谈谈中国创新药物的发展，可以看出，这整个过程历经了艰辛、探索与成功。

第一阶段：萌芽、初露头角

2005年，我们在浙江省召开全国肺癌大会，丁列明博士带着一个刚刚从国外回来的工作小组，带着一个小分子药物，请肺癌专业委员会专家出谋献策，而这个小分子药物就是今天大名鼎鼎的凯美纳。

在他们对药物进行介绍之后，当时所有专家的第一想法都是——我们中国人也能做出像易瑞沙、特罗凯这样的药物吗？也是在那之后，我们开始密切关注贝达药业的发展。还记得在起步之初，贝达药业是非常艰辛的，既没有企业投资，也没有政府资助，就是在那样非常艰苦的环境之下，他们抱着不忘初心的理念，不断探索、不断前行。直到2011年，凯美纳（中国第一个原研靶向药EGFR-TKI）才正式在我国上市。

回顾凯美纳的研发与上市历程，可以看出，那是一个非常艰辛的探索过程，而这种艰辛探索并非一般人所能承受，只有个别优秀的企业家和医生才能够坚持下去。因此，我将这一阶段称为探索萌芽阶段。

第二阶段：不断探索

在探索萌芽阶段，攻克了以凯美纳为首的新药上市这第一个挑战之后，我们又迎来了中国创新药物面临的第二个挑战，就是药物上市之后需不需要再做进一步的研究，药物治疗潜力如何进一步挖掘。众所周知，新药上市只是迈开了第一步，实际上，每个新药在上市之后，还会面临很多新的临床问题，所以就必须要进行不断的探索，来解决更多的临床问题。

在这一点上我们再举一个例子，就是凯美纳上市之后的2013年，我们发现了一个大家都没有关注到的临床现象，那就是EGFR突变患者的脑转移率非常高，那么凯美纳能否减少EGFR突变患者脑转移的发生？有了想法就有了BRAIN研究，而BRAIN研究是迄今为止全球第一个用EGFR-TKI与全脑放疗进行头对头比较的临床研究，并且EGFR-TKI在疗效和安全性上最终赢了全脑放疗。也正是因为这一结果，彻底改变了全世界EGFR阳性NSCLC脑转移患者的临床实践，即临床治疗中可以把放疗放在药物治疗后，而不是像过去一出现脑转移就进行全脑放疗。

所以，第二点是要关注中国创新药物的临床治疗潜力，即，除了让药物上市之外，还要尽可能根据药物的特点，让药物发挥更大的作用，去解决临床中更多需要解决但尚未被解决的问题。

第三阶段：走向国际

我们知道，现在是全球化时代，意味着产品不应该只局限在国内，还要关注全球影响力。

在这里以贝美纳为例，是贝达药业自主研发的ALK-TKI，在研究刚刚启动时，贝达药业发起成立了一个全球顾问团，国际肺癌协会现任主席Heather Wakelee教授，EGFR突变先驱者之一、哈佛大学医学院、Dana Farber癌症研究所的Pasi Jane教授、在免疫治疗领域做出重大贡献的Martin Reck教授、美国的Leora Horn教授以及中国香港地区的Tony Mok教授以及我都是顾问团成员，我们共同开展了恩沙替尼一线治疗的全球Ⅲ期临床试验，在全球范围内将恩沙替尼与古老的ALK-TKI克唑替尼进行头对头比较，最终研究取得了成功，这也意味着中国的创新药恩沙替尼、创新药企贝达药业、参与研究的PI们都走向了国际水准。

因此，回顾整个过程来看，中国创新药物的发展历程一共历经了三个发展阶段。第一阶段为萌芽、初露头角，第二阶段为不断探索，第三阶段为走向国际化。

医悦汇：您牵头开展了恩沙替尼一线治疗的全球性临床研究，研究结果在重磅杂志上获得发表，希望能请您谈谈恩沙替尼的研究和临床应用体会。

吴一龙教授：大家知道，在去年，恩沙替尼ALK阳性晚期NSCLC二线治疗的适应证在我国获批上市。这一适应证的获批是基于一个单臂临床试验，也因此，恩沙替尼获批的适应证是有条件的批准，需要后续更强有力的证据给予支持。所以，我们开展了恩沙替尼的第二项研究，即eXalt 3研究。在研究中，我们将恩沙替尼作为ALK阳性NSCLC初治患者的一线治疗手段，与克唑替尼进行头对头比较。这一设计也是国际临床试验的经典做法——要验证一个新药物的疗效与安全性，就必须要与当前的标准治疗进行比较。

eXalt 3研究在全球20多个国家和地区同时启动，结果显示恩沙替尼一线治疗患者的中位PFS达到31.3个月，也就是说一半以上的患者疾病不进展的时间接近3年，这一数据相比晚期肺癌的治疗，这是一个非常了不起的成绩，这一数据让我们看到了恩沙替尼一线治疗的潜力。

此外，恩沙替尼在临床应用中还有第二个特点，即对脑转移的控制力非常好。eXalt 3研究入组的患者中一部分为有症状的脑转移患者，一部分为没有症状的脑转移患者。最终，在脑转移患者的治疗方面，恩沙替尼同样赢过了克唑替尼。

另外，对于大家关心的第三个问题——恩沙替尼的安全性，结果也显示恩沙替尼比克唑替尼更为优越。

当前，临床评价一个靶向药物的优劣就是根据三个维度：药物本身的有效性、入脑能力与控制脑转移能力以及药物安全性。从这三点已经可以看出恩沙替尼是优于标准治疗，因此，我相信恩沙替尼一线治疗适应证的获批只是时间上的问题，完全可以实现，同时，相信恩沙替尼一线治疗适应证获批后能够为ALK阳性NSCLC的临床治疗添加一把利器。

最后，我在这里要强调一点，迄今为止，中国使用的所有ALK-TKI都是由跨国公司主导研发上市的，恩沙替尼是第一个由中国本土企业研发并按照国际水准和要求进行临床试验的ALK-TKI。

根据贝达药业以往的做法，相信恩沙替尼一线治疗上市后，药物的可及性一定优于其他进口ALK-TKI，为患者带来更好、更经济的治疗。

对话 | 宋瑞霖：如何提升中国创新药的竞争力


导读
宋瑞霖认为，医保谈判推动原始创新，行业分化正在开始；医保部门针对创新药的态度愈加清晰，医保与产业双方观点正在趋同；药监部门要敢于批准全球新；中国加入ICH之后，一定要去推动国际间的药品质量互认，推动中国药品走向全球市场；资本市场投资需理性，避免过度重复投入


宋瑞霖说，步入2021年，中国医药创新应当从热潮回归理性，反思我们真正需要什么样的创新。资料图：宋瑞霖。图/中国药促会

文丨记者 刘登辉 任波

经历十多年的沉淀积累后，中国医药创新的转型从未如此迫切。在2015年开启的药审系列改革助推下，中国创新药进入快速发展的春天。短短三年后，伴随着国家医保局的成立，创新药企置身于医疗行业之中，又被迅速卷入一场以医保改革为主导的深度医疗变革中。以两轮创新药医保谈判为标志，行业迎来分化，由跟踪创新向源头创新的转型迫在眉睫。 作为行业代表性人物，58岁的中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖亲历了国内创新药发展的多个历史时刻。十年前，中国首个创新药埃克替尼获批上市，作为上市会主持人的宋瑞霖见证了这一里程碑事件。“各界都非常激动，回答了中国人能不能做创新药的问题。”他说。 十年后，中国医药创新的境遇已迥然不同。中国创新药发展的机遇与隐忧并存。一方面，资本涌入、技术发展、监管改革等一系列利好因素，叠加新冠疫情，使得中国创新药受到前所未有的关注度，甚至渐渐走出国门。另一方面，基础研究欠缺、同质化竞争、支付限制、资本市场泡沫化又不断提示着行业风险与困境。未来的路在何方？ 宋瑞霖说，步入2021年，中国医药创新应当从热潮回归理性，反思我们真正需要什么样的创新。“今后创新门槛会越来越高，要做原始创新，做全球性第一家‘first in class’很难，但起码应该做‘best in class’，而不仅仅停留在做me-too药物上。” 尽管发展势头强劲，但当下中国全球创新的能力仍然存在诸多短板。宋瑞霖说，国内药企还有很大的成长空间，“说句实话，我这辈子工作是做不完的。但是我们希望未来5-10年，中国创新药发展有一个质的飞跃。” 宋瑞霖曾长期在国务院法制办公室从事卫生与药物政策、法律研究并负责卫生医药领域的法律、法规起草和审查工作；近年来，在完善国内药品审评审批制度改革、医保报销制度改革和医药创新政策方面屡屡发声。 如何推动国内创新药的良性发展？财新记者近日就资本市场、新药研发、创新转型、支付挑战、监管改革等众多话题专访宋瑞霖，谈论中国创新药发展历程、转折及未来。以下是财新记者与宋瑞霖对话实录。
医保谈判推动原始创新
财新记者：你亲历了中国创新药发展的整个过程，回顾过去，哪些是中国创新药发展的关键时刻？

宋瑞霖：2008年科技部推出“重大新药创制”科技重大专项，这是一个开端，国家直接从政策、资金上支持创新药，这是非常重大的信号。2011年中国首个创新药埃克替尼获批上市，曾被视为中国医药创新界的“两弹一星”，这是零的突破，具有重要的标志性意义。当年在人民大会堂举行隆重的上市会，时任全国人大常委会副委员长桑国卫、时任卫生部长陈竺和现任全国政协副主席何维等各界人士出席大会，我有幸担任上市会的主持人，那个时候各界都非常激动，因为这个品种的成功上市，打破了进口药品的垄断地位，回答了中国人能不能做创新药的问题。


2015年开启了药监改革。真正的丰碑是“两办”意见（《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（中办发〔2017〕42号），这是一个主动改革、自我革新的文件。中央指明了药监改革的方向，并明确了具体改革内容；这一里程碑式的改革文件为中国新的药品管理法重大修改确定了基调，为中国医药创新的腾飞奠定了基础。在改革的推动下，中国2017年正式加入人用药品注册技术国际协调会议（ICH），标志着中国药品审批标准与国际接轨，中国药品监管和医药创新正式开始国际化进程。

从产业端看，整个产业格局都在变化，一些传统的中药企业也开始向大分子生物药转向，希望借道超车。以恒瑞医药、正大天晴为代表的传统制造企业创新能力提升，创新投资的强度达到销售额的10%-20%，达到全球顶级创新药企的创新投资强度标准；在创新领域，恒瑞医药是标志性企业，近些年来以创新为引领，得到快速发展，现已进入全球医药企业市值前25名，成为中国医药创新的典型代表。包括百济神州、信达生物、诺诚健华等一大批创新型企业的崛起，给中国医药创新以极大激励和鼓舞。

2018年国家医保局成立，对创新药进入医保目录开展谈判，应当是中国创新药发展的分水岭，谈判导致的价格竞争作为外力，推动产业步入第二阶段；意味着以跟随创新、license in为主的第一阶段行将结束，以临床价值为导向，原始创新、全球创新成为发展方向。

财新记者：现在以原始创新为特点的第二阶段进展如何？

宋瑞霖：中国现在有一批头部企业已经开始走原创的路，很多企业已经上路了。因为单纯的引进或者做“me too”药物，由于绝大多数产品局限于国内市场，并且有可能出现竞品的价格竞争，企业效益和产品价值上升空间受限。当然，我们必须要承认国外引进项目在未来一段时期内，仍然是中国创新的一种重要方式，但确实面临原研药品或者me-too药品的诸多挑战。

2011年埃克替尼批准上市后，发展到今天，我国已有几十个创新药产品上市，有了相当多积淀，创新认知也发生了变化。现在更多的企业从选题立项之时，就更倾向于走向前端，投资也要更加向前端投。前端是风险共担，但获利更高。

比如和黄医药在2020年12月获批的索凡替尼，对应了三个靶点，对应不同的适应证，过去都是单靶点，这样的创新就已经改变了原有的创新格局。

财新记者：你提到了医保谈判的作用，刚刚过去的2020年医保谈判，你对结果的总体观察是什么？对于未来创新药的医保谈判有何预期？

宋瑞霖：这一次医保的降价比往年要和缓，相比上一次谈判而言，政策更加完善，不像原来直接降到地板价，考虑到了供需方的平衡，对产业影响总体是正向的。进入医保的这些产品，从股市上看市值都上扬了，说明市场是接受的。PD-1降价幅度也整体可控，医保正在逐步走向成熟。

经历了新冠疫情和中美贸易战之后，国家创新能力建设受到高度重视。国家已经把创新驱动作为国策，未来工作重点是要建立战略性科技能力，这个高度使得所有政策都要以支持、推动创新为核心点。坦率地说，让基本医疗保险完全承担支持创新的责任，可能承受不了，需要依自身能力量力而行。

过去医保内部在是否要支持创新这一问题上曾经有过争论，有声音认为创新与医保无关，或者医保没有责任支持创新。现在医保部门针对创新药的态度愈加清晰，产业与医保双方的立场和观点正在趋同。在这一点上，2021年我相信将不会有太大的争论。类似2020年医保谈判的和缓结果也应该不是短期行为。


创新短板与监管改革
财新记者：中国现在的医药创新处于什么水平？如果去做一些国际比较，衡量创新的核心指标是哪些？ 宋瑞霖：中国药监部门去年批了14个创新药，达到历史高点。现在中国能做到每年批出2-3个全球新药物，与欧洲、日本共同处于国际医药创新的第二方阵。但对比美国， 2018年FDA批了59个新药，其中三分之一是firstin class，我们还有很大的差距。 我一直认为，中国的天然药是未来创新可以挖掘的方向，比如青蒿素这些为全球医药创新作出贡献的品类，实际上来自与中医药相关的天然药，但不是简单的中药。现在我们一定坚持对传统中药的传承发展，实现守正创新，通过循证医学证据开创中国现代植物药和天然药物时代。
财新记者：中国要做到全球创新、原始创新，主要短板是什么？如何解决？

宋瑞霖：基础研究是最大的挑战。我们可以看一下全球顶级的医学中心、研究型大学、研究所数量，我们能占多少家？所以，我们必须改革现有的教育、科技管理制度，催生和培养一批敢想敢干、敢于突破原有科研模式的领军人物和机构。原始创新需要的是与临床密切相关的研究机构，不仅要从现有化合物进行筛选，还要重视从临床病例中寻找新靶点患者新机制。真正实现从“实验室到病床，从病床到实验室”这一转化医学的循环。

另一方面，中国医药创新必须要坚持国际化道路，因为靠自己实现从0到1的突破会面临诸多困难，短时间很难实现。基础研究需要面向全球招募人才，要不断地解放思想，适时调整人才、居留、税收等一系列政策。

资本市场与国际化
财新记者：应该说，资本市场对创新药的高度关注为其提供了资本支持，你如何评估过去两年科创板与港交所创新药企的表现？又如何看待目下出现的资本泡沫现象？
宋瑞霖：过去两年创新药企在科创板和港交所的资本市场表现有高估的，也有低估的。依据上交所科创板和港交所的18A条款相关规定，有些企业尚未实现收入，因此是在对企业的未来进行估值，是主观的信任或者说预期，随着市场预期变化而出现波动是正常的。
金融与创新紧密相连，可以说创新本身就是科学家与金融家的合作产物，全球四大生物医药创新的零收入上市融资平台：纳斯达克、港交所、上海交易所、深圳交易所，有三个在中国，形成了有力的金融赋能创新平台，所以说中国医药创新的春天来了。

财新记者：不少投资人指出，现在创新药在内的医疗板块，估值都偏高。你也提出了类似的问题，如何做到准确估值？

宋瑞霖：投资首先投的是人，之后是团队，第三才是产品。产品决定了团队能不能做出成绩，而团队决定了产品能不能做出价值。评估一个公司的价值，一边是人，一边是产品，这是我现在非常坚定的理念。

我们需要更加准确的预测工具，力求客观地反映其公允价值，但是想做到准确，这是不可能的，毕竟估值还是对未来的评估。比如技术专利，是不是全球专利？与社会需求之间是不是紧密相连？目前也有公司已经开发出专利评估的工具，通过评估结果来看，有公司的专利实际上可能被高估了，当然也有的专利被低估了。我们正在研究通过何种方式定期向社会公布生物药品专利价值评估报告，为社会大众和机构提供服务。


……

目前，我国生物制药行业抗肿瘤仿制药和真正的原创新药（First-in-class）都进入了囚徒困境，区别只是不同的囚室而已。

01 仿制药的囚徒困境：同质化严重、投资项目和金额太多仿制药是国外专利过期的药，在我国是新药，从根本上来说应该是“微创新”。长久以来，很多人都感觉到我国生物制药行业众多项目靶点太集中，表面看起来百花齐放，IPO热潮一波又一波。市场加资本力量的加持，药企烧钱抢占坑位，再加上港交所和科创板允许尚无产品盈利企业上市的政策助推，在繁荣乐观景象之下已经潜伏了巨大的危机：投资泡沫的破裂随时都会出现。据公开数据显示，2020上半年国内共有484项PD-1新药临床试验初次公示。此外，还有50多款PD-1处于待上市阶段。恒瑞医药董事长周云曙在一次会议上说：“现在整个PD-1都是囚徒困境。这不是恒瑞的问题，而是PD-1太多了。恒瑞唯一的优势仅仅是适应证，而这种优势稍纵即逝。恒瑞今天的价格就是其他药企未来PD-1的天花板。与其关注恒瑞，不如关注整个行业赛道的丰富度。”2020年12月28日，医保谈判结果是国产三家企业（君实、恒瑞、百济神州）的PD-1单抗大幅降价进入医保目录，基本是国产PD-1的定价上限，也无限接近下限。这对那些产品尚在研发途中的科技型初创企业，产品如果没有明显优于同靶点竞争对手的不可替代的临床价值、更好的解决患者需求，就会失去存活的机会。更为严重的是，PD-1/PD-L1药物扎堆也不过是国内药企研发同质化的一个缩影，其结果是企业反噬，有限的临床资源被浪费在大量重复的研发项目。资本盲目投入导致泡沫，不仅大量浪费资金，同时掩盖了好项目，真正具有价值的原创药物研目成为进入了另外囚室的囚徒。
02 First-in-class原创新药项目的囚徒困境：几无投资
按理来说，从0到1的原始创新受到各种政策和媒体的鼓励，应该是很容易得到投资人的热捧和各级政府园区的欢迎，但实际上不是这样，至今为止，笔者所感觉到真正从0到1的原创药项目实际上是受到投资人、地方园区的冷落的，好多原创项目处于另外一种囚徒困境：几乎没有投资。这个看起来非常矛盾。一方面很多研究文章都在不停反思我国生物制药行业存在的问题就是同靶点项目扎堆，同质化严重。但是如果你做原创生物药的研发，每次参加路演的时候，台下坐在第一排位置的专家总是要问：你临床做到第几期了。明摆着这是美国、欧洲和日本没有，0到1的原创生物药，或者只是同期竞争，如果不是早期的研究，已经到临床几期，如何还用路演争取资金支持？即便已经进展很深入的药物开发，只要是美国没有同样的研究，往往也得不到评审专家的肯定。得到投资自然想都不要想。原创生物药根本得不到投资人的青睐，真是处于囚徒困境之中。和仿制药囚徒困境不同的是，原创新药理论上、宣传的政策上应该很容易得到各种资本的争抢，但实际不是这样，主要有两个原因：
1）投资人和各地园区投入资金支持往往是配合政府部门的工作，投资对象最好有各种学术头衔、光芒四射。这些学术水平很高的学者往往是紧跟国际学术前沿或已经处于领先地位，往往是十分基础的工作，方向变幻莫测，需要大基金、人力和大平台支撑。但这些和新药、原创新药研发往往没什么直接关系。
2）因为原创新药，尤其是美国等发达国家也没有的原创新药（比如专注我国有大量患者的急需药品种类）是简单归入高风险投资领域，是要避免的，宁可跟踪热点，在热点领域用放大镜寻找微创新、仿制药投资机会。
3）从0到1的原创往往需要极大的勇气、运气、前瞻性和一往无前的坚持，刚开始理解支持的人相对少，观望的人多，这正是原创固有的特点，本质和价值所在。各种投资人和地方园区以及他们所邀请的项目评审专家的要求都停留在枝节问题之处：财务管理如何、已有成果如何、专利已经有多少、科研团队实力如何.....这样表面上的完美实际离原创已经十万八千里了！
4）很多时候投资和园区把要做的事情分成创新和创业，在大学研究所研究就是创新、写SCI论文，创业就是做企业和产品。这样完全行政化管理和分类很难让人理解：做原创的产品一定不需要创新、不能写论文？这样的企业创新比大学和研究所的研究题目差在哪里？不需要一定的时间、经费以及其它条件逐步将产品设计、开发并逐步完善？
5）各地园区各种表格都是填写各种指标，原创很难预测到那种程度，这其实故意给原创制造障碍，让诚实的人很为难。这就是真正原创新药成为困境中囚徒的原因。谁都知道，开辟新的领域或者疾病治疗机理的新药是要冒一定投资风险的。但这是社会发展规律的一部分。从大的方面来说，要推进人类文明向前就要有无畏的勇气；从生物制药小的角度来讲，冒一定的投资风险进行药物创新定会有高额回报，就像辉瑞、罗氏、强生、吉利德科学、安进、Moderna这样的公司，原创新药鲜有竞争对手。原创药独占市场保证盈利和普通药低价救治广大患者很好地组合起来。实际上，这些原创生物药都是有坚实的基础理论做基础，加上颠覆性的创新设计以及相应的领先技术手段，是解决尚未有治疗药物疾病的患者需求，有巨大临床价值的真正新药。风险虽然有，但靶向生物药的风险已经很低了，还要求什么呢？天上是不掉馅饼的！ 能看出来在每一个园区都有很多得到投资的创新和技术平台项目，其实往往很多实质是授权新药(License-in)，符合评审专家的口味；少数和美国对手竞争的项目往往也是至少早半年已在美国“刮起的飓风”，经过太平洋登陆在这里后掀起的浪花。这些对评审专家和园区来说，都是项目可靠性的标志，尤其是在X国大公司的工作经历是通过评审的重要依据。 这样的标准其实是微创新、甚至是伪创新，很容易让别有用心的人通过讲创新故事，在资本市场圈完钱就走人，留下一地鸡毛。这种情况是屡见不鲜的！ 而真正的原创新药很可能在美国也没有竞争项目和对手，对全球的患者有价值，至少要对中国的广大患者有价值，这才是真正原创价值的本质。为什么有投资人和地方园区宁愿在国外花大价钱购买创新型药企或者licence-in创新项目而对自己的真正原创视而不见呢？这和基金、科技开发园区管理上的观念有关，尤其是搞金融管理的观点来看，选择仿制药“微创新”或者引进国外创新所负责任小、比较保险、考核起来好看。真正颠覆性的原创没有可比较的成功项目，相对难理解，风险似乎也大，最好不碰。所以患者和市场需要的真正原创新药处于得不到任何投资的囚徒困境。现实是创新只是说说，很像成语叶公好龙描述的那个古代的叶公。 2020年的新冠肺炎大流行的影响远超疾病本身，对社会和经济都产生了深远的影响。人类用各种科技手段和肺冠病毒抗争，而只有创新才能及时、有效地抗击病毒无穷的变化。在进入2021年的时刻，希望生物制药技术创新能够得到真正的重视和支持，使人类在下一次未知疾病（Disease X）侵袭的时候已经有充分的技术储备和准备。正如世界卫生组织总干事谭德塞所讲：历史告诉我们，新冠肺炎不会是最后的大流行病，所有人必须从新冠肺炎大流行中学到教训。 教训是什么呢？要真心实意地支持原创药物研发，不要做好龙的叶公。
               

Me-too还是FIC药，终局何解？

六年前，「722惨案」发生时，很少人明确知道医药行业走向柳暗花明的「又一村」具体在哪儿。

躺平在过去的老医药人，哀嚎遍野，最终不得不接受政策的宣判。经过44号文的奠基，绝望的新医药人也逐渐看到了曙光。

创新药审批环境的改善，叠加资本市场给生物医药「量身定制」的开放环境，生物医药行业迅速成为动荡大环境下的「宠儿」。素来敏锐的资金骤然涌入，希望一展宏图，然而对于存在高技术壁垒又封闭的生物医药行业，他们显得有点无计可施，原本的「聪明资金」变得不太聪明。

起初多数机构并没有挑选潜力项目的能力，又想瓜分创新药发展的红利，于是他们只能选择跟投。有投资人曾向E药经理人坦承机构间的绑定关系，并表达了LP（有限合伙人，给机构出钱的人）对热门靶点的强诉求。

多重因素之下，狂欢下的中国创新药创制走向了畸形发展，也被大家定义为「内卷」。所谓的「内卷」主要表现在热门靶点扎堆、大量me-too药重复申报、投资泡沫巨大。

最令人唏嘘的是PD-1，作为中国医药创新的里程碑药物，乃至全球都是一个分界线的药物，中国的Biotech（百济、信达、君实）借其走向舞台中央，本土的Big pharma（恒瑞）借其加速创新转型。但如今PD-1却成为同质化的代名词。

现在抨击同质化已然成为一种「潮流」，几乎所有人都在呼吁First-in-class（FIC），但似乎又看不到行动，产业陷入相互谴责的「死循环」。百济神州总裁吴晓滨曾对E药经理人表示，现在没有First-in-class药物都不敢跟同行交流。可是，扪心自问那些口口声声喊着的不做Me-too药，只做「FIC」和「BIC」（Best-in-class），有几个是真正的FIC药，有几个是真正的BIC药。

中国创新药创制的困境只是因为造不出First-in-class吗？真正的困境究竟是什么？政府、企业、资本究竟如何看待这种「内卷」？到底要不要做FIC？现阶段Me-too药不能做了吗？怎么做源头创新？

01 产业面面观

中国创新药的真正发展才三四年，放在行业生命周期论上来说，正处于朝气蓬勃的成长期，却被认为陷入了严重的内卷，没有源创创新。

高校「不自信」，科学家「妥协」，企业家「自我欺骗」，投资人「自我麻木」，监管「犹豫」，CXO「漠然」……产业链条每个环节都有自己的考虑，这些考虑导致链条无法打通，创新成果转化难以落地，同质化显而易见，源头创新“雪里埋”。

高校和科研机构处于创新药产业链的最顶端，在国外，经常成为源头创新的供给站。而在国内，高校的创新转化落地不畅已经是老生常谈的问题。众所周知，中国的源头创新本就与西方国家存在差距，然而仅存少数的源头创新项目，还要面临落地阻碍，简直“雪上加霜”。

“我们发现了第三代小核酸体内的吸收机制，使得小核酸药有可能成为和小分子药、抗体药三足鼎立的第三大类药。十多年来，我们一直像疯了似的向大家推销，但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出来后，骤然间，无论是投资界还是工业界都对我们感兴趣了。”南京大学生命科学学院院长张辰宇描述着自己的亲身经历。

困境之下，高校转化走向了折中的方式。据浙江大学药学院院长顾臻介绍，撇开与西方国家的差距，高校里还存在「创新跟转化两张皮」的现象，简单说就是一些教授书架上发表的文章跟货架上最后卖的东西有时候并不一致，或者说货架上卖的东西相对比较容易。机构不投，企业也很少跟高校合作，这是常态。

其二，行业的开拓者也越来越少，科学家到创业后期不是妥协就是被边缘化，无法决定研发管线的走向。业内一位专注源头创新的科学家在接受E药经理人专访时曾表示：同质化的根源很大原因在于国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新，因此初创企业为获得融资妥协去兼做Me-too药几乎是必选之路。

一位MNC中国研究院院长认为，还有一个重要内因是科学家身份的转变。“现在的科学家大部分都是像我这样的“民工”，为了活下去，所以整天想着怎么发文章，怎么申请基金，怎么当院士。”不管是中国、美国，还是欧洲，都应该投入更多的资金到基础研究上去，鼓励大家做开创性研究，然后才能找到新的靶点。

不过，真正的科学永不止步，越来越多的科学家开始参与到基础研究转化的过程中。近日，王晓东院士创立的维泰瑞隆首个产品——RIP1抑制剂，临床实验申请获得NMPA受理。维泰瑞隆于2018年成立，聚焦于神经退行性疾病和炎症性疾病，主要基于王晓东实验室在细胞凋亡机制方面的基础研究，以及王晓东和张志远实验室在研发针对细胞凋亡机制的小分子药物的能力。

其三，企业家们的“自我欺骗”想象弥漫了整个行业。“整个中国生物医药的发展中，每个人都认为自己是Me-better，而不是Me-too。”中国工程院院士田志刚直言。

众所周知，衡量是否为Me-better的金标准是头对头试验。每一个Me-too药出来时，新药创制人会为每一个“新药”贴上属于他们的独特标签，以区别于已上市新药，而不会选择做头对头。所以，在中国Me-better是“说”出来的，很难走出国门。

有时E药经理人向那些同质化药物的受访者，是否准备做头对头时？得到的几乎都是否定答案，原因大多出于对成本的考量。对于同质化严重的产品，譬如PD-1，E药经理人曾问一家新锐药企是否准备停下来时，对方的回答是“已经停不下来了！”这个潜台词意味着虽然之后会面临激烈的竞争，但上市之后的获益折现仍大于暂停研发的投入成本。

其四，资本被认为是同质化最主要的幕后推手，向来敏锐的投资人，不管基于客观原因还是主观原因，都显得有点在“自我麻木”。对于火爆的靶点，投资机构间抢项目是必然的。“有些机构为了抢项目尽调都没有做充分就匆忙加入，这是之前都没有过的，”有投资者直言。而且这一次，不管是否真正是为了满足未被满足的临床需求，反正只要披着“创新”的外衣，就能吸引注意。

同时，资本雄厚、周期较长的基金对创新药企，尤其是位于头部创新公司的估值方式在悄然发生转变。这种转变的基础是，投资人坚信10年后医药行业排名前20的公司，必须有现在创新药企的一席乃至多席。所以，哪怕用二级市场的估值方式，去完成一级市场的投资，投资人也会选择“下重注”。

其五，对于泛滥的同质化，监管层的态度是很为难的。曾有一位药品审评审批人士向E药经理人表示，企业扎堆同一靶点的药，国家是乐见其成的，因为做的越多越能提早将那一类药品推到类似仿制药阶段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者对药品的可及性。尤其在有限的医保条件下，越来越多的新药获批，医保谈判时可议价的空间就越大。

其六，作为创新药产业链“卖水人”的CXO并不会具备阻止同质化的作用，甚至是一个分子改来改去卖给不同公司，只要有公司提出需求。

02 如何看待“内卷”

几乎所有站在细分领域的头部公司都对内卷表示了开放的态度。

百济神州总裁吴晓滨认为，中国正处于创新药的开端，是必须经历的过程，不管是Me-too还是Fast-follow，都大幅度解决了患者用药的问题。第二，竞争是好事情。80年代初，中国家电行业重复建设、内卷比现在严重得多，但在竞争过程中锻炼出了一批非常优秀的企业，现在全球的家电冰箱、电视机、洗衣机市场份额超过50%的都是中国企业。

“对于头部企业来说，正是因为有竞争，不管是良性竞争还是恶性竞争，我们每天都如芒在背、坐立不安，想着以更快的速度、更高质量的产品推广到临床，到上市。”艾博生物创始人英博说道。

英博还表示，mRNA或者说核酸药跟其他领域稍有不同，平台打扎实，产品是随之而来的，最后可能形成“winner take all”（赢家通吃）的局面。不过，在英博看来，自己所在的mRNA领域还远远没有形成内卷的地步，即便形成内卷，内卷之后的重组和整合，会让头部企业有更多机会去整合市场上剩余的资源。

对于投资人来说，内卷则意味着更高的风险。

“泡沫也好，内卷也罢，这是事物发展的必要阶段。无论再怎么提醒，有些钱还是会砸下去，有些创业冲动力还是扼杀不了，我觉得每个创业者都不会觉得自己会是失败的那一个。”华盖资本创始人许小林直言。

国投创新医药健康团队联席负责人肖治则认为，当出现十个同质化产品的时候，投资人会冷静下来去重新判断，寻找新的方向。但License-in模式用十个人、用二十个人的小团队，引进几个产品，一下子冲到资本市场上，吸引大量的资金，但团队是否能够踏踏实实地做事情还有待观察，这对产业影响很大。

关键还是监管层如何看待内卷。一位曾担任新药评审委员会的专家表示，所有领域要想快速往前发展一定要有泡沫，但泡沫必须有一个限度。一旦泡沫破了，当资本离开的时候将是中国整个生物医药领域的悲哀。

前述专家认为，现在泡沫还在积聚期。但如果仍以这种状态往前，三年后将会有一场灾难，现在香港18A已经有一半以上企业跌破发行。那《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》会戳破泡沫吗？“看谁来操作。”

03 Me-too还是First-in-class？

产业界对Me-too和First-in-class的争论非常激烈，但总结下来观点大体一致：两者之间，并不是FlC代替me too的简单问题。现阶段需要开始做First-in-class，但Me-too同样重要。产业反对的并不是Me-too药物，而是We-too药物。

国内知名小核酸专家梁子才就表示，现阶段，做FIC已经成为一个现实可能性。过去落后50年、70年的时候，谈源头创新，实际上是‘水中捞月’。现在有部分人可以考虑去做源头创新了。他还认为，源头创新是中国在这个阶段必须要形成的一个基本生存能力，但是不是能成为趋势，跟指挥棒有关，比如国家对重大专项的指标，资金对企业的考核指标，高校对教授的考核指标。

田志刚院士也认为，现在是时候了，中国需要去强调research（基础研究），research有两个标志：一是团队，并不是一两个人做就变成了真正的research，特别是面向未来做免疫治疗；二是团队需要坚守，需要有长期的积累，从这个意义上可能目前对研究是个巨大的挑战。

但并非所有人都要去做FIC药物。CDE前首席科学家何如意认为，中国新药研发只是最近几年有了快速增长，但还处于早期不是那么成熟的阶段。药检制度的改革引领了新药研发，但市场准入还尚未跟上，所以真正的源头创新并没有得到该有的回报。因为源头创新风险太高，风投不愿意投，美国也一样。所以现阶段，要求所有企业都去做源头创新是不现实的，做Fast-follow也非常有意义，中国也缺这样的药，如PD-1年治疗费用一两万元就能满足临床急需。

中国工程院院士刘昌孝也指出，美国每年批准上市的品种90％以上也是Me-too，关键是“如何引导，如何做”的问题。

04 源头创新的条件

每一个FIC的形成都有其先决条件。

譬如PD-1的发现，实际上是从免疫学概念的巨大突破开始，使人们对肿瘤的认识从原来直接靶向肿瘤，变成了靶向免疫细胞和肿瘤的相互作用。在概念突破下，发现免疫细胞和肿瘤之间相互识别的若干靶点，从靶点发现到有治疗前景还要经过漫长的过程。

“谁也没有能力把某一个具体的环节做到极致，大家可能要在链条的各环节做到极致，最后合力才能做成一件事情。”田志刚院士谈到如何做源头创新时表示。

而概念上的突破需要基础研究。张礼和院士表示：如果不支持基础科学，中国在医药上永远会是Me-too。

究其根源还得是政策先行。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，科学家如果没有政策的引领，生活是很苦的，我们要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策，让科学家发挥出好的潜力和才智。

有了基础研究，在考虑新药商业模式时，同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅认为还有三点需要得到保障：

其一是科学的、规范的、透明的监管体系，没有这样的监管体系不可能有源头创新。我个人认为法规这部分已经基本接轨了，但是执法、司法和普法不到位，就像红绿灯在那儿了，斑马线也在那儿了，大家不遵守，而且最主要不遵守的人得不到惩罚。“就应该用PD-1开刀，可以先砍地松一点，低于50位以后的全给撤回，不拿出‘722’的气魄这个风气扭转不过来。”

其二，一定是有严格的知识产权保护体系，不仅仅是专利问题，也包括数据保护，包括后续的专利验证。没有这套体系，知识成果很容易被窃取，没有人会愿意投资。“现阶段中国对知识产权的保护严重不足，中国的专利已经连续多少年全球第一了？但总结数据来看，我们中国在医药领域专利的转化率还不如一个斯坦福。”

其三是有适当的新药支付体系。拿美国来说，美国制药的TOP10企业60%~70%都不是美国本土企业，正是因为他有适当的支付体系，全球的创新药才往美国聚集。如果没有这个支付体系，在未来相当长的一段时间，中国的First-in-class、Best-in-class不可能兴起。美国人均医疗费用已经1万美元了，我们才480美元，所以国家下一步最主要是放开商业医保。

被误读的CDE新政和它引发的一场创新药集体反思
“要做源头创新！”“怎么做？”

“现阶段做FIC的能力具备了吗？”

“me-too是否就没临床价值？”

在7月11日，由同写意主办的金鸡湖新药领袖峰会暨第三届全球生物医药大会上，围绕CDE近期新政的讨论，已经由对资本市场的影响深入至了me-too和FIC/源头创新的技术路线之争。

事实上，在不少药企人士看来，关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见（以下简称《意见》）的通知并非“新鲜事”。而在投资人眼中，《意见》的出台同样只是时间早晚的问题，不少人都对未来的资本市场表示乐观。

但文件中有关临床对照试验选择的BSC变化，即干预性随机对照试验中要选择“最佳”的做对比等相关语句，还是在《意见》发布的4日后犹如巨石落水，在资本市场上引发轩然大波。彼时，医药板块以一场暴跌坚定地对《文件》做出了利空的解读，首当其冲的便是CRO龙头企业。

市场普遍认为，《意见》中有关临床对照试验选择的BSC变化直接降低了me-too药物上市的可能性，从而影响新药公司产品立项数量，减少CXO公司可获得订单数目。

而这背后，实质上是对现阶段中国新药研发的质疑和担忧。在业内都高呼中国创新药迈进“黄金时代”下，资本市场的过激反应犹如给了业内一盆冷水。中国创新药真的能打败最佳吗？又有多少能挑战成功？当质疑挥之不去，关于《意见》的讨论也开始走向了呼唤源头创新。而在这个过程中，me-too药物也几乎一度站到了源头创新的对立面，成为被“围攻”的对象。

时隔一周，被“错杀”的一些医药股开始回涨，而被“误会”的me-too药物也陆陆续续有了为它“正名”的声音。源头创新要基础研究、转化研究和产业研究三者结合，临床价值不等于源头创新……争论发酵至今，或许峰会上一位嘉宾所言，可以为此画上一个相对圆满的句号——“现阶段让大家都去做源头创新并不现实，满足老百姓临床急需药物的需求同样重要。”

源头创新是伪命题？

一切“过激反应”和争论，都是围绕“对照药的选择”开始的。

在这份长达28页的《意见》中，明确提及了在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。

简单而言，就是以后申报干预性的临床试验时，要在现有治疗方案中选择最佳治疗方案作为对比，基本明确了监管部门不支持“me-worse”的态度。

业内普遍认为，此次《意见》的出台，与中国新药靶点扎堆，me-worse案例和早期临床试验参照组设置不当层出不穷等问题相关。PD-1便是最为耳熟能详的例子。在四个国产PD-1均进入医保，国内PD-1/L1早已形成“4+2”格局时，后头仍有一百多个排队等着拿到上市的“号码牌”。

上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进就将医药股这次崩盘认为是“最近股市重大的好消息”。“因为大浪淘沙，使劲下跌会把那些专门做仿制药和me too的企业灭了。中国真正的创新企业能走上前台，让他们开发真正的新药创制产品，走向全世界。”他说道。

事实上，近些年高喊要做“BIC”、“FIC”的创新药企并不少见。但在张礼和看来，现在很多所谓的First-in-class，都不是真正的First-in-class，原因就在于没有做头对头的临床研究。“这一点药监部门都非常清楚。”

中国工程院院士，中国科技大学免疫学研究所所长田志刚也表示，在中国生物医药界，大家都认为自己是me-better。但目前的现状是，针对R&D，中国D的能力仍大于R，R仍是中国医药行业的一个挑战。

回溯过往10年乃至20年，借着技术模仿，中国已经从追赶、弯道超车发展到开始变道超车。但国家药品监督管理局药品审评中心副主任王涛坦言，本质上仍是模仿。“短期的模仿可以取得成就，但肯定会给长期发展留下诸多隐患。CDE新政的出现，让我看到了曙光。未来技术模仿和技术创新，也将和制度模仿、制度创新相得益彰。”

而在南京大学生物化学教授、生命科学学院院长张辰宇看来，如今99.99%的企业不可能“弯道超车”，“换道超车”才能有原创性的发现。而这一范式依赖原创性的研究。

此次《意见》也谈到了“基础研究和药物作用机制创新，是推进药物研发的根本动力”。这对中国医药的基础科学研究也提出了更高的期待。但源头创新，谈何容易。

中国科学院院士张礼和指出，要做源头创新，就必须将基础研究、转化研究和产业研究结合起来，形成可持续的发展。同时，政府、资本都得有耐心，能接受科学家的失败和坐冷板凳，直至出现成果。“老是要五年就出成果，这就是我们现在me too这么多的原因。”他说道。

而在浙江工业大学智能制药研究院院长段宏亮和基石药业CMO杨建新眼里，源头创新对新药而言在一定程度则是伪命题。杨建新表示，靶点创新最难，风险投资很慎重，但除了靶点创新之外，模式也可以有创新。

此外，反观美国市场，在中国PD-1/L1拥堵不堪之时，却没有靶点扎堆场景出现，究其原因，是美国市场竞争的规范在法律层面依赖专利限制和依靠监管层的监督。同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅便直言最关键的问题是当《意见》正式成为文件出台后，谁来执法以及后续的监督问题。

当“源头创新”成为热词，有些人也开始走向极端一边倒，认为只要不做源头创新，就没法生存。

荣昌生物CMO何如意指出，中国的医药研发现在还处于一个早期并不成熟的阶段，药监部门通过一些制度改革引领了新药研发，但市场准入的问题还没有跟上。

在他看来，真正的源头创新现阶段并没有得到应有的回报，风险投资并不是很愿意进入。在这样一个阶段，让大家都去做源头创新并不现实，满足老百姓临床急需药物的需求同样重要。

有业内人士就指出，任何指南改变不了回报率问题的话，那都是纸上谈兵，无法有可持续的投入和发展。

“中美两国都一样，以临床价值为导向并没有错，但如今是解读过度了，并不是必须要拿最好的治疗方案做对照，最好的标准是什么？”何如意问到。

me-too不一定没有临床价值

而在这场过度解读中，me-too药物便成为了FIC对立的对象，遭遇“围攻”。在不少人眼里，me-too似乎已经“一文不值”。但当现下源头创新仍是难题，me-too药物就没有临床价值了吗？实则不然。

事实上，以临床价值为导向并非新概念。俄罗斯工程院院士张丹指出，以临床价值为导向的大方向并没有问题，而这个原则在最近几年早已被提及。

在《意见》的前文，药监部门便写道：“药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。ICH在2020年11月通过了以患者为核心的药物研发（PFDD）议题文件,围绕或计划围绕患者信息反馈的收集、分析的方法学和工具开发制定指导原则。”

那么如何界定临床价值呢？阿斯利康中国研发中心负责人何静认为，从肿瘤来说，最重要的就是延长患者的生存，提高患者的治愈率。在肿瘤肿瘤负荷还小的时候，能够早发现，且有新的靶点和新的治疗手段，来对肿瘤做更精准更深入的打击。

而在《意见》当中，药监部门也对患者需求做了进一步细分，包括加强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态变化、不断改善药物安全性、改善治疗体验和便利性。

可以看出，源头创新只是其中的一个部分，并不代表全部。有业内人士就指出，在FIC和me-too的技术路线之争中，很多人已经混淆了创新与临床价值的关系，也高估了药监对临床开发的预见性。

事实上，从技术上讲，me-too研发风险小，且其对社会的价值就是可能促进药价下降。有临床医生就曾表示：“对于医生而言，最好的情况就是药很多，杀到白菜价对于患者来说是有利的。”但它的“副作用”是对企业而言市场风险更大，且可能造成低水平重复的资源浪费。如何去把控尺度，是药监部门需要考虑的。

此外，me-too的药物也不排除能在临床开发阶段做成me-better。一位业内人士在Antibody Research上撰文称，只是看临床前的数据和位次，对于一个药物而言，是没有一个很好的界定的。临床前数据可能非常好，但临床却不尽人意，甚至惨不忍睹。位次较后的也不一定就不行。

最典型的例子是后来者K药弯道超车，成功逆转O药，有望成为下一个药王。而两者的差异就是O药在进入非鳞状肺癌（NSCLC）二线治疗时未设定PD-L1表达水平限制，而K药则需要患者高表达PD-L1。

同样的，立普妥和修美乐等明星药物都不是FIC。它们皆是通过分子设计和临床开发探索最大化的临床价值，继而创造了巨大的商业价值。时至今日，修美乐仍一直稳居“药王”位置。立普妥则号称史上最成功的me-best药物，在专利期内实现了1250亿美元的销售额。

上述业内人士在文章结尾表示，NMPA只要放一套指导标准在那里就好了。在最大可能确定对人体无毒害，无伤伦理的情况下，放行临床，在未能达到临床设定终点的情况下，拒绝批准。中间的过程，由开发药物的研究者们决策。目标只有一个，做出更好的药物来。

简而言之，便是宽进严出。他写道：“作为药企，实现早期发现阶段差异化和临床阶段差异化，是未来努力的目标，无所谓first-in-class 还是 me-too。做出更好的药物，解决人类临床未满足的需求，才是最为首要的。”

事实上，FIC和me-too并非相互对立，而是相互成就的关系。可预见的是，未来很长一段时间内，me-too和me-better将仍是主流。在中国创新药发展从仿创结合到自主创新的过渡阶段中，一方面，me-too能先解决缺口依旧很大的临床需求和让企业先迈入商业化，另一方面，市场的调控和规范的出台，也会让企业自发关注如何去高效创制以及提升患者可及性，如在给药途径或安全性上做出改良。

朱迅坦言，《意见》的出台并非一刀切，因为其在提到源头创新的同时，也谈及不断改善安全性以及改进剂型或改进给药方式等以此改善治疗体验和便利性也是一种创新，而这或许是更切合中国新药当下的发展阶段，能给患者带来临床价值创新的方式。

此外，他也补充道，从大方向上看，国家也不会把me-too类药物封掉，因为借助它们，才能和进口药有谈价的空间。

一二级市场冰火两重天

但不可避免的是，《意见》出台以及它所预示的未来发展趋势就犹如达摩克利斯之剑，还是让不少投资人感到担心，“这一‘刀’要是下来了，投的公司怎么办呢？”

此前，二级市场已经以一周的下跌传递出了这种担忧。恒瑞医药等头部药企，头部CRO等接连收到了来自投资者的提问。恒瑞医药研发管线中虽有不少FIC的项目，但me too项目仍占比最高。于是，这个“医药一哥”在7月6日的一次电话会议上，就被投资者问及此事。

彼时，恒瑞全球研发总裁张连山出来回应称，恒瑞所有临床基本已经是按照抗肿瘤指导原则来做，以前和现在的对照组都是符合要求，不会有试验因为政策而终止，现在的中美情况都类似，做关键临床是需要和监管部门沟通，被允许后才能继续。

而作为创新药“卖水人”，CXO则在此次影响中首当其冲。但不少投资者表示CXO股价大跌一是原本就估值过高，二也有市场过度反应的原因。剖开这些CRO的客户成分，便可看到，国内龙头CXO公司均是海外营收比例大。而在新政鼓励更高的研发标准，要求做BIC药物时，投资者们则表示这对CXO龙头将是利好，因为这类药物注定了研发难度大，时间长，投入的成本也将更高。

事实上，不只是恒瑞医药和药明康德，据海通证券团队调查，目前头部药企和biotech新立项早已脱离了“me-worse”阶段，且新立项的很多靶点尚无药物在国内上市，因此实际的冲击很小。

相较于二级市场的过度反应，《意见》为一级市场带来的震动却像一片羽毛落在了湖面，只漾起些许涟漪。

2015年，临床试验数据核查公告的下发，令1622个注册申请中有1193个注册申请主动撤回，经历过 “722惨案”的医药企业又在2018年后的药品集采下二次过筛。在创新已成为医药行业主旋律的今日，原本关于《意见》出台的悬念，似乎就只存在于时间早晚之上。

兴业证券董事总经理徐佳熹直言：“投资人也好，企业家也好，其实都对这一天做了准备。”浙商基金智能权益投资部研究员白玉也在一次采访中提到：“文件内容只是延续了过去多年来临床试验的指导原则，没有对行业提出超前或拔高的要求。”

鼎丰生科资本合伙人钱晶甚至表示《文件》的出台对投资策略而言“几乎没什么影响”。

在《意见》中，无论规定“只有疗效突出才适合做单臂试验”，还是指出“选择非最优治疗作为对照时，即便临床达到预设研究目标也无法证明该药物对患者的价值。”都旨在垒高药品上市的门槛，将披着创新外衣的“me-too”和“me-worse”拒之门外。但现实问题是，临床结果出来前，没有任何企业会承认自己的药是“me-worse”。

简言之，《意见》将目光聚焦在临床试验的设计之上，希望通过规范临床试验来筛选出高质量产品；而投资人往往需要在项目的更早阶段，对其是否具有潜力和价值做出准确判断。

上述情况对VC（风险投资）而言尤是如此，追求高回报的早期投资通常伴随着数据匮乏的潜在风险。一个业界公开的投资原则是，选好赛道后只关注前三的玩家。显而易见，《意见》的出台无法对这一原则产生影响。

另一方面，即便站在企业角度，投资界也不缺乏乐观。

短期来看，CXO处于新药研发的产业上游，直接受益于行业向创新药、医疗器械不断增加的开发投入。如果创新药产品临床试验需求减弱，将对CXO企业构成伤害，这很可能也是医药板块在二级市场在一段时间内反应强烈的内在逻辑。

但从长远出发，徐佳熹认为《意见》不会使CXO企业持续震动。这背后有着一个更为简单质朴的逻辑，他说：“《意见》在要求企业做得更好，而做得更好的企业会得到更多的投资。”

作为一个从事创新药投资的业内人士，希望能提一些反面意见: 1.我们国家现在有很多优秀的海归和本土青年科学家，正走在原创新药开发的路上，也得到了资本的长期支持。2.不是你做新药资本就必须支持的，如果相对现有上市的药物，你的靶点和药物性能对于病情改善没有巨大作用的话，那么花费大量资金去做一个所谓的原创新药，个人认为也是国家和临床病人资源的一种浪费。3.在科技创新的政策鼓舞下，很多创始人拍脑袋就上马FIC项目，很多项目没有深厚的研究基础，没有扎实的团队，仅凭着一两篇粗制滥造的论文，一两个简单粗犷的实验结果，就想获得政府无条件的支持，这也是不合理的。

无论是自上而下，还是自下而上。首先都是要有支持原创风险的基础科学和风险资金。这两条最根本的都是需要市场容量和国家政策相支持。市场容量，国内市场问题不大，但国家政策层面，出于多种角度考虑，是希望出现互相竞争，甚至是恶意竞争的局面，这跟国家把自己定义成全民医疗服务的提供者密切相关。同样，对于医学的基础研究的投入远远不如解决基层看病问题来的实在，效果明显，所以说，在基础研究角度和风险投资的角度，单纯的国内格局是不具备任何优势的。一旦将目光放到全球，基础研究，欧美已经做的差不多的了，我们直接lisns，即解决了基础问题，又降低了风险投资的风险，自然会大行其道。所以说，国内基础研究发展不起来，原创新药路还漫长。

文中所述并不尽然，都在说创新要FIC，投资也在苦苦寻找FIC。如今扎堆成红海，不是五年前的宣称么？其实任何一次进步都是基于前人经验的，成熟的产业技术都是渐进式的改变…是脚踏实地的实践与千万次的试错，以大环内酯为例，从红霉素、琥乙红到罗红、阿奇至第三代的泰立霉素，经历了一个个的“改良”包括了：对酸稳定，生物利用度更高，组织及细胞内药浓更高，半衰期延长，不良反应更轻…每一次都一样取得成功！来那度胺已超百亿美元销售成为肿瘤药王，它是从沙利度胺的结构改造来的！又何必为了FIC而FIC呢？个人认为能实现差异化，能够满足临床需求就是FIC。而不是人为设定要全新结构、全新靶点、全新用途…。原创新药很美，但企业要生存，老板要赚钱，员工要吃饭，如何不考虑投入和产出、风险与收益、时间与资源？FIC自然要争取，fast follow、Me better、微创新同样可以产生巨大商业价值！
我国原创的土壤还不够深厚，基础研究、转化医学的实力和积累还有个过程，水到渠成的那天自然会来临⋯政策层面仍须引导：医保不支持，商保未放开，民众付不起；进院规则太复杂；集采大杀价.…这些都须假以时日，未来将是药研人的＂黄金十年＂！

从2011年至2021年的10年时间里，恒瑞一共获得了国家药品监督管理局10款新药的上市批准。其中8款可查询到首次获批前研发费用投入，分别为：脯氨酸恒格列净片、羟乙磺酸达尔西利片、海曲泊帕乙醇胺片 、氟唑帕利胶囊、注射用甲苯磺酸瑞马唑仑、注射用卡瑞利珠单抗、马来酸吡咯替尼片、硫培非格司亭注射液（治疗用生物制品9类）。

每款平均研发费用大约在3亿元人民币左右，其中最高的是马来酸吡咯替尼片，前期研发投入约为55,600万元，最低的是注射用甲苯磺酸瑞马唑仑，这款咪达唑仑的改进化合物研发费用投入为7,135万元。但实际上，考虑到周期内未能上市的产品，整体的研发成本肯定会高于目前得到的数值。
不得不说，创新药之间研发费用还是存在极大的差异的。
新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各大跨国药企觉得很“冤枉”，认为如今的一个新药研发的成本可远不止这数字，按照2014年Tufts Center的统计报告，目前研发个新药的成本已经高达25.88亿美金，但更多其他的数据统计出来的结果却大相径庭，真实情况究竟如何，本文进行了研究。
01新药开发成本数据分析


Tufts Center统计结果分析
Tufts Center统计数据来源于1995年至2007年，来自10家公司的106种（1442个化合物）研究性新药和生物制剂研发费用的分析。统计的研发费用包括药物所有开发适应症的长期动物试验，公司管理费用，临床试验期间和首次批准前的CMC费用。
统计的结果如下：

数据来源：Cost of Developing a New Drug

从图中笔者得出以下几个结论：
1、成功开发一个药物，药企实际的掏出的花费为13.95亿美金，按照名义利率（资本成本）为12-14%来算，弥补资本时间和机会成本得出开发一个新药的成本为25.58亿美金。
2、虽然临床花费较多，尤其是III期的临床开发成本巨大，相反临床前开发成本较小，但考虑到资金的时间成本后，实际上临床前的开发费用和临床开发费用资本化后，相差并不大。
3、Tufts Center统计的是这10家公司1442个化合物的开发费用，包含了失败的化合物开发的资金机会成本。换句话说，开发了10个化合物，最终能成1个，其余的开发那9个药物的成本也得算在成功的那个头上。
4、计算新药资本化后研发成本有两个很重要的变量：研发成功率和研发时间。
Tufts Center统计的结果只是简单的陈述一下结果，具体的细化的推导过程目前笔者还并未找到。这样空泛的结论很难让人理解，幸好笔者在另外一篇文献中找到了答案，如下图：

数据来源：How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge

从上图，笔者可以得出以下结论：
1、上图统计得出的药企研发出个新药实际花费为8.73亿美金、资本化后的研发费用17.78亿美元，与Tufts Center统计出的结果相差并不大，差异可能来源于样本的选择。备注：不同靶点、不同适应症、不同药企的开发成本存在较大差异。
2、临床前过程中，化合物结构优化阶段花费巨大，约为1.46亿美金（共14.6个化合物），临床开发过程中III期临床开发花费巨大，平均每个药物花费1.5亿美金。
3、药物开发周期从临床前靶点筛选到最终上市，平均至少13.5年（不包括靶点确认阶段），临床前开发所需时间为5.5年，临床平均开发时间为8年。
4、资本化后的研发费用中，临床前结构优化阶段（14.6个药物）花费4.14亿美金其实比III期临床试验（1.6个药物）3.14亿美金，花费还巨大。（这结果出乎笔者意料）
以上的统计数据均是药物开发成本均值，这让笔者很难理解，也很难信服。于是笔者特地找了些具体的开发成本实例，供读者分享。
02肿瘤药物开发成本的具体实例


Vinay Prasad等人统计了2006年1月1日和2015年12月31日期间的10种FDA批准上市的抗肿瘤药物开发成本，结果下表所示：

数据来源：JAMA internal medicine, 2017, 177(11): 1569-1575

从图中笔者可以得出以下结论：
1、这10个FDA批准上市的抗肿瘤药物平均研发成本为7.2亿美金，和上面统计的平均药物开发成本比较吻合。
2、单个新药的研发成本相差巨大，pralatrexate（普拉曲沙）研发成本只需1.78亿美金，而cabozantinib（卡博替尼胶囊）开发竟然高达19.5亿美金。因此不同药物之间的开发成本相互参考的价值不大。
笔者在若干年前读书时期，老师就教导我们新药上市要耗资10亿美元之巨，可如今却暴涨到26亿美金。这不让笔者有这样的疑问，不同时期下，新药研发的成本有着怎样的差异？
03不同时期下的新药研发成本变化


Steve Morgan等人综述了近半个世纪以来所报道的新药开发成本变化，如下所示：



数据来源：The cost of drug development: A systematic review


恰好Tufts Center中心也统计了相关的数据：



数据来源：Cost of Developing a New Drug


从图中笔者得出如下结论：
1、不同时期，单个新药上市的开发成本相差巨大，1960s时期，平均药物的开发成本只需0.92亿美金，而到了2000年，平均药物的开发成本已经高达6-8亿美金。
2、随着时间进展，新药开发的成本陡然上升，成本在每隔十年中翻倍。
3、文中，作者并没有解释这个现象背后的原因，个人认为和新药研发的成功率不断降低、临床试验成本不断增加、监管条件更加严格等方面有比较大的关系。由于每一种新药都提高了当前的标准，这只会提高下一个药物进入这个市场的标准，使研发更加昂贵，难度更大。当然最本质的原因还是药企正在快速地消耗已经所剩无几的可行的新药靶点！
04不同临床阶段的药物开发成本分析


知名医药咨询公司Igeahub按照不同治疗领域和不同临床阶段对新药临床开发成本进行了统计，统计结果如下图所示：


数据来源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development

从图中笔者可以得出如下结论：
1、以上的数据是Igeahub公司根据自己的设定的模型算出的临床研究成本，为单个药物单个适应症的临床研究成本，远比制药公司在实际的新药开发费用要小。
2、开展一项临床试验的成本在不同治疗领域、不同临床阶段都存在着很大不同。I、II、III期临床研究成本逐渐增高。在疾病的治疗领域中，呼吸系统领域的临床试验是最昂贵的，I期至IV期的总成本在1.153亿美元。
临床试验费用包括哪些？
下表提供了在美国开展临床试验预计的成本构成分解。除去现场管理费用（740万美元）和其他未分类的费用（1710万美元）之外，临床试验最昂贵的组成部分包括：行政人员费用（720万美元）、临床程序费用（590万美元）、现场监测费用（450万美元）和现场保留费用（450万美元）。从每一阶段的小计成本来看，随着临床试验从I期向IV期的逐渐推进，成本的增加相当明显。

数据来源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development

05国内药企新药开发成本的思考


上面笔者谈的都是国外药企开发新药的成本，这其实跟国内的实际情况差距很大。国内药企成功开发的新药数量较少，披露出来的开发成本信息更少。有几个数据可以跟读者分享一下，海正的海泽麦布片花费2.25亿元，恒瑞的吡咯替尼5.2亿元，PD-1（报产）1.55亿元，阿利沙坦酯不到3亿元，埃克替尼的累计研发费用在1.5亿元左右。从中我们可以窥探出，估计国内药企大概开发一个新药的成本在2-3亿元左右。这个费用只是该项目的累计投入费用，不包含其他项目研发失败的投入，以及资金的机会成本。
那是不是说，国内的药企研发效率要远远高于国外呢？笔者觉得尚不能得出如此的结论，因为国内的新药研发现状和国外有巨大差异。笔者对此有如下的思考：
1、国内目前药企做的大多是me-too类药物，存在较低的失败风险，而且不需要前期的靶点验证工作。加上国内临床试验资源成本偏低，研发人员工资偏低，导致国内的新药研发成本大幅度低于国外，和国外动辄数10亿美金相比，相形见绌。
2、带来的问题主要有以下几个方面：
① 国内药企新药研发同质化非常严重，同一个靶点多达十几家在研，哪怕是第一梯队已经有三四家竞争者，后续仍然有第二梯队和第三梯队的前仆后继。因此参考国外的新药产品生命周期，后续的竞争者是否分到一杯羹，还有待验证。
② 国内虽然新药研发的成本很低，但国内的患者支付能力更低，药品的售价以及新药的渗透率，远远低于国外。因此国内新药的销售峰值以及放量速度也远不如国外。
3、国外Kelvin Stott等人以及德勤统计了药企研发方面的内部收益率（IRR）随着时间的变化，结果如下图所示。到2017年时期，IRR竟然低至3.2%。
关于国内新药研发的IRR，目前笔者还没有看到大范围的数据统计，只看到申万有过几个成功案例的统计，IRR回报率高达40%以上。但因为年数还不够长，笔者对统计的方法存在质疑。拉长时间看，国内药企研发的IRR也将是不断走低的过程，因为边际效益递减规律无法打破。
06全文观点总结


1、国外药企平均开发个新药成本大概在8亿美金以上，资本化后的成本高达20亿美金。
2、虽然III期的临床开发成本巨大，相反临床前开发成本较小，但考虑到资金的时间成本后，实际上临床前的开发费用和临床开发费用资本化后，相差不大。
3、单个新药的研发成本相差巨大，且不同治疗领域和不同临床阶段对新药临床开发成本也存在不小的差异。
4、随着时间进展，国外新药开发的成本陡然上升，成本几乎每隔十年翻倍。
5、国内药企大概开发一个新药（小分子me-too）的成本在2-3亿元左右（不包含研发失败和资金机会成本），与国外的新药研支出相差巨大。
【转载声明】本文转载自“制药业”微信公众号

来 源 / 制药业（ID：PharmaTECChina）

从2011年至2021年的10年时间里，恒瑞一共获得了国家药品监督管理局10款新药的上市批准。其中8款可查询到首次获批前研发费用投入，分别为：脯氨酸恒格列净片、羟乙磺酸达尔西利片、海曲泊帕乙醇胺片 、氟唑帕利胶囊、注射用甲苯磺酸瑞马唑仑、注射用卡瑞利珠单抗、马来酸吡咯替尼片、硫培非格司亭注射液（治疗用生物制品9类）。

每款平均研发费用大约在3亿元人民币左右，其中最高的是马来酸吡咯替尼片，前期研发投入约为55,600万元，最低的是注射用甲苯磺酸瑞马唑仑，这款咪达唑仑的改进化合物研发费用投入为7,135万元。但实际上，考虑到周期内未能上市的产品，整体的研发成本肯定会高于目前得到的数值。

不得不说，创新药之间研发费用还是存在极大的差异的。

新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各大跨过药企觉得很“冤枉”，认为如今的一个新药研发的成本可远不止这数字，按照2014年Tufts Center的统计报告，目前研发个新药的成本已经高达25.88亿美金，但更多其他的数据统计出来的结果却大相径庭，真实情况究竟如何，本文进行了研究。

1

新药开发成本数据分析

Tufts Center统计结果分析：

Tufts Center统计数据来源于199

5年至2007年，来自10家公司的106种（1442个化合物）研究性新药和生物制剂研

发费用的分析。

统计的研发费用包括药物所有开发适应症的长期动物试验，公司管理费用，临床试验期间和首次批准前的CMC费用。

统计的结果如下：

▲数据来源：Cost of Developing a New Drug

从图中笔者得出以下几个结论：

1、成功开发一个药物，药企实际的掏出的花费为13.95亿美金，按照名义利率（资本成本）为12-14%来算，弥补资本时间和机会成本得出开发一个新药的成本为25.58亿美金。

2、虽然临床花费较多，尤其是III期的临床开发成本巨大，相反临床前开发成本较小，但考虑到资金的时间成本后，实际上临床前的开发费用和临床开发费用资本化后，相差并不大。

3、Tufts Center统计的是这10家公司1442个化合物的开发费用，包含了失败的化合物开发的资金机会成本。换句话说，开发了10个化合物，最终能成1个，其余的开发那9个药物的成本也得算在成功的那个头上。

4、计算新药资本化后研发成本有两个很重要的变量：研发成功率和研发时间。

Tufts Center统计的结果只是简单的陈述一下结果，具体的细化的推导过程目前笔者还并未找到。这样空泛的结论很难让人理解，幸好笔者在另外一篇文献中找到了答案，如下图：

▲数据来源：How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge

从上图，笔者可以得出以下结论：

1、上图统计得出的药企研发出个新药实际花费为8.73亿美金、资本化后的研发费用17.78亿美元，与Tufts Center统计出的结果相差并不大，差异可能来源于样本的选择。备注：不同靶点、不同适应症、不同药企的开发成本存在较大差异。

2、临床前过程中，化合物结构优化阶段花费巨大，约为1.46亿美金（共14.6个化合物），临床开发过程中III期临床开发花费巨大，平均每个药物花费1.5亿美金。

3、药物开发周期从临床前靶点筛选到最终上市，平均至少13.5年（不包括靶点确认阶段），临床前开发所需时间为5.5年，临床平均开发时间为8年。

4、资本化后的研发费用中，临床前结构优化阶段（14.6个药物）花费4.14亿美金其实比III期临床试验（1.6个药物）3.14亿美金，花费还巨大。（这结果出乎笔者意料）

以上的统计数据均是药物开发成本均值，这让笔者很难理解，也很难信服。于是笔者特地找了些具体的开发成本实例，供读者分享。

2

肿瘤药物开发成本的具体实例

Vinay Prasad等人统计了2006年1月1日和2015年12月31日期间的10种FDA批准上市的抗肿瘤药物开发成本，结果下表所示：

▲数据来源：JAMA internal medicine, 2017, 177(11): 1569-1575

从图中笔者可以得出以下结论：

1、这10个FDA批准上市的抗肿瘤药物平均研发成本为7.2亿美金，和上面统计的平均药物开发成本比较吻合。

2、单个新药的研发成本相差巨大，pralatrexate（普拉曲沙）研发成本只需1.78亿美金，而cabozantinib（卡博替尼胶囊）开发竟然高达19.5亿美金。因此不同药物之间的开发成本相互参考的价值不大。

笔者在若干年前读书时期，老师就教导我们新药上市要耗资10亿美元之巨，可如今却暴涨到26亿美金。这不让笔者有这样的疑问，不同时期下，新药研发的成本有着怎样的差异？

3

不同时期下的新药研发成本变化

Steve Morgan等人综述了近半个世纪以来所报道的新药开发成本变化，如下所示：

▲数据来源：The cost of drug development: A systematic review

恰好Tufts Center中心也统计了相关的数据：

▲数据来源：Cost of Developing a New Drug

从图中笔者得出如下结论：

1、不同时期，单个新药上市的开发成本相差巨大，1960s时期，平均药物的开发成本只需0.92亿美金，而到了2000年，平均药物的开发成本已经高达6-8亿美金。

2、随着时间进展，新药开发的成本陡然上升，成本在每隔十年中翻倍。

3、文中，作者并没有解释这个现象背后的原因，个人认为和新药研发的成功率不断降低、临床试验成本不断增加、监管条件更加严格等方面有比较大的关系。由于每一种新药都提高了当前的标准，这只会提高下一个药物进入这个市场的标准，使研发更加昂贵，难度更大。当然最本质的原因还是药企正在快速地消耗已经所剩无几的可行的新药靶点！

4

不同临床阶段的药物开发成本分析

知名医药咨询公司Igeahub按照不同治疗领域和不同临床阶段对新药临床开发成本进行了统计，统计结果如下图所示：

▲数据来源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development

从图中笔者可以得出如下结论：

1、以上的数据是Igeahub公司根据自己的设定的模型算出的临床研究成本，为单个药物单个适应症的临床研究成本，远比制药公司在实际的新药开发费用要小。

2、开展一项临床试验的成本在不同治疗领域、不同临床阶段都存在着很大不同。I、II、III期临床研究成本逐渐增高。在疾病的治疗领域中，呼吸系统领域的临床试验是最昂贵的，I期至IV期的总成本在1.153亿美元。

临床试验费用包括哪些？

下表提供了在美国开展临床试验预计的成本构成分解。除去现场管理费用（740万美元）和其他未分类的费用（1710万美元）之外，临床试验最昂贵的组成部分包括：行政人员费用（720万美元）、临床程序费用（590万美元）、现场监测费用（450万美元）和现场保留费用（450万美元）。从每一阶段的小计成本来看，随着临床试验从I期向IV期的逐渐推进，成本的增加相当明显。

▲数据来源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development

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国内药企新药开发成本的思考

上面笔者谈的都是国外药企开发新药的成本，这其实跟国内的实际情况差距很大。

国内药企成功开发的新药数量较少，披露出来的开发成本信息更少。

有几个数据可以跟读者分享一下，海正的海泽麦布片花费2.25亿元，恒瑞的吡咯替尼5.2亿元，PD-1（报产）1.55亿元，阿利沙坦酯不到3亿元，埃克替尼的累计研发费用在1.5亿元左右。

从中我们可以窥探出，估计国内药企大概开发一个新药的成本在2-3亿元左右。

这个费用只是该项目的累计投入费用，不包含其他项目研发失败的投入，以及资金的机会成本。

那是不是说，国内的药企研发效率要远远高于国外呢？笔者觉得尚不能得出如此的结论，因为国内的新药研发现状和国外有巨大差异。笔者对此有如下的思考：

1、国内目前药企做的大多是me-too类药物，存在较低的失败风险，而且不需要前期的靶点验证工作。加上国内临床试验资源成本偏低，研发人员工资偏低，导致国内的新药研发成本大幅度低于国外，和国外动辄数10亿美金相比，相形见绌。

2、带来的问题主要有以下几个方面：

①国内药企新药研发同质化非常严重，同一个靶点多达十几家在研，哪怕是第一梯队已经有三四家竞争者，后续仍然有第二梯队和第三梯队的前仆后继。因此参考国外的新药产品生命周期，后续的竞争者是否分到一杯羹，还有待验证。

②国内虽然新药研发的成本很低，但国内的患者支付能力更低，药品的售价以及新药的渗透率，远远低于国外。因此国内新药的销售峰值以及放量速度也远不如国外。

3、国外Kelvin Stott等人以及德勤统计了药企研发方面的内部收益率（IRR）随着时间的变化，结果如下图所示。到2017年时期，IRR竟然低至3.2%。

关于国内新药研发的IRR，目前笔者还没有看到大范围的数据统计，只看到申万有过几个成功案例的统计，IRR回报率高达40%以上。但因为年数还不够长，笔者对统计的方法存在质疑。拉长时间看，国内药企研发的IRR也将是不断走低的过程，因为边际效益递减规律无法打破。

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全文观点总结

1、国外药企平均开发个新药成本大概在8亿美金以上，资本化后的成本高达20亿美金。

2、虽然III期的临床开发成本巨大，相反临床前开发成本较小，但考虑到资金的时间成本后，实际上临床前的开发费用和临床开发费用资本化后，相差不大。

3、单个新药的研发成本相差巨大，且不同治疗领域和不同临床阶段对新药临床开发成本也存在不小的差异。

4、随着时间进展，国外新药开发的成本陡然上升，成本几乎每隔十年翻倍。

5、国内药企大概开发一个新药（小分子me-too）的成本在2-3亿元左右（不包含研发失败和资金机会成本），与国外的新药研支出相差巨大。

始于2015年的这一轮药品政策改革，一方面逐步完善了政策审评审批体系，解决了新药研发之前面临的监管效率低下的问题，创造了好的政策环境；另一方面是吸引大量资本涌入，为新药研发带来了好的资本土壤。自此，中国新药开发进入全新时代。

经过近5年的发展，中国新药创新格局发生巨大变化。从下图可以发现，相比2012-2016每年不到150个创新药首次提交新药临床试验申请（IND），2017年之后，在中国首次提交IND的新药数量逐年攀升，尤其是2019-2021近3年的年均复合增长率（CAGR）达到47%。其中，国产新药IND的数量更是显著高于进口药品，2021年的国产新药IND占比更是达到70%，并且化药和生物均保持了高速增长。

就药物类型来看，中国的创新药开发是以小分子化药和抗体为主，近10年在首次IND新药中的累计占比分别为55%和22%。新兴疗法也在中国开始起步并逐步升温，比如细胞疗法从2017年开始兴起，2018年一度达到占比12.4%的高峰。国外大热的小核酸药物和基因疗法，目前在国内IND的数量上还没有达到像细胞疗法一样的热度（近10年总计分别是22款和8款）。

新兴疗法的开发在中国方兴未艾，从IND申报的药物技术类型上看也更加多元化。仅2021年就有PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等多种新兴疗法首次申报临床。而双抗和ADC这类更成熟一些的新兴疗法的IND更是爆发式增长。

尽管表面上的数据看起来一片欣欣向荣的景象，但是隐藏的问题同样突出，那就是在研新药的同质化现象严重，靶点高度集中。近10年首次申报IND的新药中，TOP20靶点相关新药达到716个，占比达到29%。这些药物在向后期临床开发推进及商业化上市时必然面临激烈竞争。

在2021年首次申报IND的新药中，由于双抗数量爆发，PDL1、TGF-β、4-1BB、CD47等靶点组合的热度也迅速上升，小分子药物的靶点集中在KRAS G12C、BTK、SHP2，TOP15靶点相关药物总计155个，占比达到25%。







在适应症选择方面，新药开发的重心越来越往肿瘤、血液和免疫相关疾病倾斜，而感染、心脑血管、消化、内分泌及代谢等领域药品研发热度逐渐降温。系统性红斑狼疮（SLE）、特应性皮炎等自免疾病在近两年也是药品开发热点。

从企业维度来看，国内创新药的开发也是呈现向头部企业集中的趋势。近10年，IND数量TOP50药企（集团）共申报1160款新药，占比达到47%。其中恒瑞医药申报90款，数量遥遥领先。






尤其是在2021年，恒瑞、正大天晴、豪森、君实、齐鲁等头部企业在新药申报数量更是爆发式增长，其中恒瑞医药2021年申报了31款新药，包括全球进度第1的CD112R/TIGIT双抗。同时，其他传统药企也加速了向创新转型的步伐，初创药企也快速成长，在中国将大量创新药提交IND并推向临床开发。








从整体数据来看，在2012-2021这十年间，共有689家中国企业完成首款新药的临床申报，进入创新药开发的竞赛场，共同参与丰富了中国创新药的生态体系。

作 者 / 张烁烁来 源 / 锦缎（ID：jinduan006）

自5月10日的阶段低点算起，恒生生物科技指数（HSHKBIO）已经上涨超40%，如此可观的涨幅之下，市场开始频传看多之音。

然而，这些投资者显然忘却了一个月之前持续下跌的痛苦。都说金鱼的记忆只有7秒，投资者的记忆如此来看不会超过一个月。
2021年6月29日，HSHKBIO指数创下2925.74点的历史新高，但谁也没有想到，这一被很多投资者视作改变人类历史的热门赛道，会在接下来一年中持续下跌。从2925.74点到995.29点，HSHKBIO指数一度跌去了66%，很多个股更是一度跌去9成市值。
究竟是何原因造成生物制药公司出现如此大幅度的集体下跌？中国生物制药公司目前的核心逻辑又是怎样的？这两个问题实则是我们这篇文章需要解决的核心。

01
创新药投资逻辑生变
整个行业出现66%的平均跌幅，这显然并非某个公司经营所导致的问题。既然问题没有出在公司端，那么是何原因造成了生物制药公司的估值崩盘呢？答案只有一个，那就是预期差的变化。

本质而言，投资是一个预期差博弈的游戏，任何让投资者赚钱的机会，其实都是因为其中存在的预期差，如资产并购的预期、公司经营的预期等等。
过去一年中，中国生物制药行业实则正在经历一次预期差重塑。
在18A政策推出之前，中国资本市场中几乎看不到创新药企的身影，最接近于创新药企的也是已经具备持续创造现金流能力的贝达药业。
随着2018年4月30日港股18A政策的正式生效，一大批具备非凡潜力，同时产品尚未商业化的真正创新药企开始登陆资本市场。
对于投资者而言，创新药企充满想象空间，不仅是很新鲜的事物，而且拥有很大的增长潜力。虽然创新药研发存在管线失败的风险，而一旦成功则会享受到多年的专利保护，广阔的市场前景，像Moderna、BioNTech均仅通过一款产品RNA疫苗的成功就获得了数百亿美元的市值。
这种犹如魔法般的造富能力，让无数投资者为之疯狂，因此也产生了中国历史上最波澜壮阔的一次医药牛市。
基于对创新药企的乐观预期，狂热的投资者给创新药公司很高的估值，当时只要企业有不错的管线规划，都能获得市场的肯定。
此种背景下，中国资本市场迎来了一波创新药企IPO浪潮。不考虑A股科创板上市的企业，仅港股市场就有50家企业通过18A条款上市，合计融资额超1100亿元，其中近40%的企业在2021年上市。

树不会长到天上去，创新药的预期亦是如此。当源源不断的创新药企涌入资本市场，投资者开始逐渐对过去的投资逻辑产生怀疑，当创新不再是稀缺品，投资者对于投资标的管线的要求也开始更加严苛。
2019年10月，亚盛医药正式IPO，当时其共有8个管线进入临床试验，但却只有AT-101一个管线处于临床2期，其他均处于临床1期阶段。但就是这样的管线储备，依然获得了700余倍的超额认购，这表明市场对于早期管线是愿意给予可观估值的。
反观今年2月上市的乐普医疗，核心管线同样处于临床2期阶段，但投资者的认购踊跃度却明显偏弱，最后的发行价7.38（约6元）港元甚至比C轮融资定价6.7元还要低10%。打9折也要上市，既反映出投资者的冷淡，也反映出药企的无奈。
这种预期差的改变，究其原因是一种创新药企供给端的变化。随着资本市场中创新药企数量不断增多，投资者对他们的预期也逐渐开始从狂热追捧回归到理性的商业本质。
提到创新药，投资者最先想到的就是研发，但药物研发的成功并不能创造利润。追根溯源，创新药本质而言也是一种商品，只有成功销售药物赚到了钱，才能让药企获利。
市场变冷导致投资者预期降低，不再愿意给创新药企很高的估值，这就会导致药企融资能力下降，此前布局的管线储备也将逐渐从“资产”变为“负债”。
创新药热潮中，投资者认为药企具备“无限”的融资能力，因此所有管线都给出很高的估值。但随着市场遇冷，创新药企融资遇到问题，而那些储备管线能否研发落地也被画上一个问号，因此在创新药企寒冬中，早期的临床管线几乎都失去了价值。
整个2022年上半年，仅有乐普生物和瑞科生物两家企业获批上市，融资额均不足10亿元，而去年同期已经有6家企业完成上市，且融资额均超20亿元。
IPO融资额下降是一个缩影，预示着投资者开始对创新药企重新进行思考，也意味着第一波创新药企红利的消退。

02
一场押注时间成本的游戏
创新药投资逻辑的本质究竟是什么？每个投资者心中或许都有他们自己的答案，但在我们看来创新药投资本质是一场押注时间成本的游戏。

在药品疗效相差不大的情况下，市场中首先上市的药物能够获得64%的市场占有率，第二款上市的药物能获得25%占有率，第三名之后入场的药物所能分得的市场份额微乎其微，除非取得突破性的明显优势。
这就意味着，创新药企想要成功，就必须比竞争对手们更早的登陆市场，时间窗口对于创新药而言至关重要。然而，目前市场中，各家药企的储备管线重复度是很高的，这也预示着大量的管线实则是没有商业化价值的。
众所周知，PD-1是世界上最重磅的药物之一，甚至一度出现没有PD-1管线不配称作创新药企的论调。但随着PD-1药物的逐渐上市，仍处于临床中的管线还有此前的价值吗？
据药融云数据，国内目前进入临床阶段的PD-1/L1抗体药物及候选药物有70个，预计至2022年底，将共计有17款PD-1/L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，加上已经在国内获批的13款产品，尽管PD-1适应症广泛，但其中的竞争压力依然显而易见。
一直以来，投资者总愿意将创新药看做是一个拼研发的行业，但实际上研发仅仅是创新药企多项能力之一。一款创新药的生命周期包含三个阶段：早期研发、临床试验、商业落地。它们背后实则需要药企具备研发能力、执行能力和商业化能力。


成功的创新药固然需要强大的研发能力，但同时也极为考验药企在临床阶段的执行能力和商业化能力。
例如在PCSK9靶点上，君实生物是国内第一个申报临床的，比信达生物要早上半年时间。然而，今年6月，信达生物的PCSK9已经获批上市，但君实生物却依然处于临床3期，从进度领先到上市落后，这实则是药企临床执行力的差距。
药企与科研单位最大的不同在于，药企本质是为了盈利，而科研单位则是为了研究。对于药企而言，缺乏商业化前景的药物是不值得关注的。
百健是阿尔茨海默症的先驱，其Aduhelm一度成为近20年唯一获批的新药，然而因为被医生抵制，Aduhelm被医保限制，最终百健暂时放弃了Aduhelm的商业化，并终止了另外一项关于阿尔茨海默症的药物研发。
创新药企之所以九死一生，是因为它们不仅在研发层面可能因为疗效不足或副作用遭遇失败，甚至可能因为上市速度落后于对手而失去商业化价值。
在这场押注时间成本的游戏中，只有研发、执行、商业化三方面均有储备的药企才能在创新药的搏杀中获得成功。

03
创新药的最大风险：
融资能力枯竭
早期研发、临床执行、商业化落地，实则都会消耗大量的资金，而药企获得资金的方式有两种，其一是融资；其二是产品商业化获得现金流。

初创阶段，创新药企必须通过融资来获得足以孵化核心管线的资金，但随着企业步入成熟期，核心产品商业化带来的现金流将成为后续研发的供给手段。
目前，大部分创新药企向市场“索要”的都是初期融资，而投资者也更愿意把资金交给管线更具想象力的企业，这也是为何此前创新药企估值高企的原因。在创新药融资顶峰时，甚至出现不少通过管线拼接攒起的“资本局”。
2017年传染病领域深耕多年的洪志博士在开曼群岛注册了一家公司，后续其通过资本合作的方式，先是从VBI和Vir两家公司手中买到了多条管线，而后又吸引通和毓承、博裕资本等资本玩家入局，并最终将腾盛博药-B(HK:02137)运作上市。
虽然我们并不否认License in（授权引进）模式的可行性，但这种完全依靠License in拼凑起的“资本局”能持续多久的热度，着实让人存疑。尤其当市场进入寒冬期的时候，融资能力下降会更加考验药企的其他能力，这种临时“拼凑”企业能够展现出竞争力吗？
资本寒冬带给创新药企的最大挑战正是融资能力的枯竭，过去支撑想象力的储备管线极有可能成为冗余的负担。
对于大多数创新药企而言，初创期所融资金是并不足以支撑他们完成所有储备管线商业化运营的，每年的巨额研发投入会快速消耗企业的资金储备，一旦现金流枯竭，那么药企所有的蓝图也将成为南柯一梦。
为了活下去，创新药企必须重新说服资本市场，而成功的商业化经验是一切的关键。这也是为何我们频繁见到欧美创新药公司裁员、砍管线的原因所在，药企必须集中资源投入到最核心的管线中，以此来证明其有持续商业化变现的能力。
与临床失败、执行力不足、商业化遇阻相比，创新药企更害怕的实则是资金链的断裂。

04
做正确的事远比
抄底更重要
复苏、成长、疯狂、陨落，这是世间万物发展的必然趋势，资本市场中也同样如此，当预期迅速膨胀，距离幻灭也就不远了。

美国作为全球创新药最前沿的市场，最顶尖的生物制药公司大多来自于于此。人们如今看到了美国生物制药公司的强大，但却没有看到这份强大实则也是建立在两次重大周期交替之上的。
上世纪90年代，刚兴起不久的生物制药行业发生第一次产业泡沫，其所带来的结果就是半数生物制药公司破产，并购重组成为当时最常见的事情，产业结构得到全面重构。同样的，在2010年左右的第二次产业泡沫中，巨额并购频繁出现，全球十大药企并购案中，一半发生在那个时期。
以美国生物制药行业的发展为模板，我们不难发现，生物制药行业的周期性波动是一个极为正常的现象，虽然在这其中会出现很多公司破产的情况，但同时也诞生出不少历史级别的公司，如安进、吉利德都是借助周期变动并购了关键的标的，从而实现突破。
最近一年中，投资者对生物制药企业的预期发生了天翻地覆的改变，让投资者的预期从火热降为极寒，所带来的结果就是二级市场中生物制药公司的市值全面崩盘，很多标的的市值已经明显低于自身价值，甚至一度出现破净的创新药公司。
系统性的全面崩盘必然带来“错杀”，但对于极度依赖资金孵化的创新药企而言，这种“错杀”很可能变成“误杀”，让原本具备潜力的管线因资金问题而被搁浅，从而影响最终的商业化变现。
现阶段，创新药企股价的回暖，更多是之前悲观情绪释放后的超跌反弹，在投资者预期差改变后，那种牛市中的投资氛围势必已经一去不复返。尽管我们很看好中国创新药企业的长期发展，但作为信息不对称的中小投资者，对于创新药企的投资则应该更加谨慎。
正如前述分析的那样，创新药企业除了创新外，依然还需要具备很多其他能力，而这些能力大多很难被投资者直观观察，需要对于企业的深度了解。
创新药投资风险极大，如何分辨哪些是踏实研发，哪些是资本局，对于投资者而言格外重要。进行正确的投资，远比所谓的抄底更加重要。

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冷清的ASCO，退潮的创新药

旧梦 秘丛丛丨撰文

又一丨编辑

今年6月，坐落在美国芝加哥密歇根湖畔的麦考密克展览中心（McCormick Place），正如火如荼地开着一年一度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会。

但和往年这场“肿瘤新药狂欢”不一样的是，即使官方再怎么强调“3万人火爆参会”，今年的现场参会者普遍都感到一丝“凉意”。

“不同于往年I/O带来的各种新兴疗法和惊艳的数据，这次革命性的疗法和数据很难看到。”一位与会的研发人员感叹道。

新冠是一方面。“相比于以前，今年ASCO线上会议多了，现场参会少了，讨论的气氛也少了。”一位关注医学的博主谈道。毕竟三年疫情之下，临床和研发精力一部分被新冠相关的项目分走了。“也可能和芝加哥的治安不好有关，这个地方两周前刚发生一场2死8伤的枪击案。”也有投资人调侃道。

然而，一个现实问题是，美元加息周期之下，创新药这种需要长期投资的领域在流动性收紧之下遇上资金断档——美国标普生物药指数（XBI）从去年高点到今天最多跌下去60%，已经跌回2017年的水平。

而另一边，在前两年免疫疗法大放异彩之后，后面的新兴疗法里再难有看得见的“颠覆性”革命疗效：双抗基本都是1+1＜2，Protac还在概念验证阶段，至于CGT和核酸类药物，在产业化上还有“很长一段路”要走。

ASCO是创新药企一年一度的大秀场，也是Biotech和药企BD部门叠筹码的一个好时机。这次ASCO年会上更新的数据都是一两年前开的临床，对于企业方来讲，都还是一个好的自我展现机会。

而如今，在全球创新药速度肉眼可见的退潮之下，舞台还在，但观众已不复当年。


-01-还在闪耀的明星

6月6日，一阵长达1分钟多的掌声打破了今年ASCO少有的冷清感，最后不得不由主持人举手示意，纷纷起立鼓掌的观众才渐渐平静。

一个久违的令人振奋的临床数据（DESTINY-Breast04）刚刚被公布：阿斯利康和第一三共的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验中，与化疗相比，在HER2低表达（HER2-low）患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。

具体而言，在500多名HER2-low患者中，接受Enhertu的患者的肿瘤在大约10个月内没有生长，而接受标准化疗的患者仅5个多月。该药物组患者的总生存期约两年，明显高于化疗组的16个月左右。

有分析师称Enhertu是乳腺癌患者的“福音”，有科研人员则表示：“如果能研发出这样的药出来，真是此生无憾了。”按照这些临床数据结果，另一位证券分析师在一份报告中预测，到2030年，仅依靠HER2-low患者，Enhertu的销售额就可能达到46亿美元。

而目前Enhertu在美国获批用于既往接受过抗HER 2治疗方案的HER 2阳性转移性乳腺癌患者，如今在最新数据的证明下，该药的患者群体将一进步扩大。

对于其他致力于HER2抗体的药企来说，Enhertu的最新数据可能会引领一个新的机会。“如果这些数据得到证实，并且得到监管机构的批准，那么这将改变我们对乳腺癌患者分期、分类和筛查的看法，这太神奇了。”

“其实说的激进一点，其它HER2靶点的药基本没有必要做下去了，下一代品种要击败它有一段比较大的距离。并且，更重要的是，HER 2是一个非常大的靶点，很多癌症都是可以用到的，所以这个门槛提得很高。”另一位二级市场投资机构的分析师评价道。

也许正是阿斯利康和第一三共的这个DESTINY-Breast04研究过于亮眼，更显得这一届其他角色暗淡无光。


国盛一份研报盘点了这一届ASCO上一些创新技术的研究，但多数都是停留在概念验证阶段，基本没有2018年的CAR-T、2020年的Tigit、2021年的双抗和PD-1那般具有颠覆性的结果。

这一届ASCO，国内前赴后继的玩家们再创新高，超过50家药企近240项研究赶赴芝加哥向全世界肿瘤圈的人士去展示自己。除了君实的首创新药BTLA抑制剂、国内第一款TCR-T香雪制药、以及同宜药业两款双配体偶联药等，能称得上有一些突破意义。剩下的，基本都是炒冷饭，以及围绕既有产品“挤牙膏似的创新”。大部分都已经”审美疲劳”。但即使是这些，也得需要后续的数据继续验证。


“象征着下一代治疗技术的细胞治疗，传奇很早就有了数据，这次亮相也只是二期数据，后面的Car-T企业，即使再怎么往前去推，仍然需要大把的时间。至于基因治疗，目前还是在解决一些很小范围的适应症，还没触及有影响力的大适应症。”

-02-倒下的临床
6月5号，罗氏关于其Tigit抑制剂tiragolumab的研究SKYSCRAPER-02（联合PD-L1和化疗针对ES-SCLC的生存改善有效性研究）完整数据，终究还是完整地和大家见了面。结果显示，无论是由 397 名患者，还是由 490 名患者组成的完整分析集，这项试验的PFS或OS都没有统计学差异。
今年3月和5月，罗氏分别宣布了该抑制剂针对ES-SCLC和NSCLC的治疗上均以失败告终，而此次ASCO细节公开之后，罗氏也表态将继续围绕SCLC的其他生物标志物的压阻进行分析其潜在的获益性。
而值得一提的是，在罗氏Tigit折戟之后，同样重仓压住Tigit抑制剂的百济神州，这一次带上ASCO舞台亮相的，并没有关于Tigit的任何一项研究，尽管它已经做到了III期。而根据一份网络流传的纪要显示：百济对Tigit的获批仍有信心，公司对其定位并没有改变。
除了罗氏，在这次举行的ASCO大会上，不少biotech一边公布最新临床研究数据，一边迎头撞上股价的重锤。
实际上，很多公布的数据并非有多差，只是和原来的预期有些距离，比如Iovance的TIL疗法、MiratiTherapeutics的KRAS G12C抑制剂、Springworks 的γ分泌酶抑制剂Nirogacestat。
作为辉瑞的三大现金流产品之一、早在八年前便上市的乳腺癌神药爱博新（哌柏西利），此次ASCO年会上披露了一项针对HR阳性、HER 2阴性的乳腺癌患者OS中位随访研究，数据显示爱博新联合来曲唑，相比于来曲唑单药，并没有显示有效的优势。

爱博新是最早上市的CDK4/6抑制剂，先发优势让辉瑞每年在这个产品上录得超过50亿美元营收，而面对诺华和礼来两位“后来者”，辉瑞的CDK4/6是唯一一个在III期临床里没有阳性数据的CDK4/6药物，此次ASCO上的数据披露，无疑是吹响了其败军的号角。
吉利德在丙肝药市场逐渐收缩之际，高调进军肿瘤领域，先是在2017年大手笔买下KitePharma，拿到其核心产品Car-T（Yescart），后来于2020年3月以49亿美元拿下癌症生物技术公司Forty Seven，9月份紧跟着又以210亿美元的天价收购Immunomedics，拿到其重磅Trop-2 ADC产品Trodelvy。
然而，这次的ASCO对于Trodelvy这样一个花天价引进的项目来讲，却成了一个证伪的机会：在III期TROPiCS-02 研究中，Trop-2 ADC相对于化疗，针对HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS只改善了1.5个月（5.5 VS 4个月）。这种“改善”很难言有什么“巨大的临床价值”。
自媒体小妖的闺蜜圈曾提到了一个观点：临床失败的意义，在于成功排除了一条错误的路。这种意义对于国内接近100%临床成功率、以及动辄一个临床做二十年（只能成功，不成功就拖着）的大背景下，短时间很难让人接受。
而这次ASCO，上面各种临床失败的消息，也算是对国内生物医药产业的一个警醒——做创新药，真的是九死一生。
当然，对于刚起步的中国创新药企，要真的能够坦然在ASCO上讨论自己失败临床，或许还差一个好的创新药支付环境。

-03-低垂的果实
老有人说，国内的创新药行业，低垂的果实已经被摘完，目前企业只能去爬得更高、攀上更陡的地方去做研发。
但其实，低垂的果实一直都在，过去在，现在在，将来也会有。只是，如今，低垂的果实没人吃罢了。
前不久，NMPA发布中国药品审批报告，中国境内创新药注册申请受理达1886件，同比增长76.1%，再创新高。前一年美国的申请才861件。2020年中国医疗GDP1.84万亿美元，而创新药注册数量是美国（同期医疗GDP4.18万亿美元）的两倍以上。创新药都快用来当饭吃了。

△近年中国创新药布局情况
来源：头豹研究院

这些大量被批评“同质化”的产品，并没有被大量“集中销毁”，而是平均分布在随着这一波浪潮崛起的大中小型创新药企业的管线之中。创新药研发没有退出机制，现在对于这些“低垂的果实”，制药公司要权衡的一个问题是：在当前的一个竞争和支付环境之下，需要多久才能收回继续开发下的去成本？
诚然，在之前一片荒芜的情况之下，需要用“低门槛+高刺激”猛踩油门般的政策去拉动一个产业的崛起。过去中国的制药公司连低垂的果实都摘不到，后来政策配合产业，喊来了一批归国创业者，又拉来大量资本抬轿子，这其中又有大量CRO公司煽风点火，才引来一众过来抢着摘低垂果实的人。
只是如今，支付方的压力使得这批“低垂的果实”没有以前香，于是现在大量创新药资产一度成为二级市场上的过街老鼠。
当初鼓励的是顶层设计，现在约束的还是顶层设计，但到底是医保砍价大幅压缩了创新药市场空间，还是低垂的果实摘得人太多了导致“没那么稀有了”，这是一个鸡生蛋蛋生鸡的问题。
问题的关键在于，中国的药企如果只会摘低处的果实，能不能行？
答案当然显而易见。即使再怎么冷清，ASCO也是一个真正的战场，这里不仅仅有真刀真枪的比拼（和一线疗法头对头），还有来自别人技术压制下的降维打击（8201吊打一堆抗HER2药物），更有血淋淋的死亡（临床失败），中国的药企这么拼命地往ASCO上挤，肯定不是为了展现自己的“me too”能力有多强。
只是，目前革命性的新药研发，少了一个良好的政策预期。
毕竟，如果有哪怕百分之一的可能性，谁不希望去摘到光照足、肉质紧的顶上的果实呢？