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[🔔CUP] NEJM综述:原发灶不明肿瘤

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友旭 发表于 7 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式
原发灶不明肿瘤是一类罕见且复杂的转移性癌症,占所有恶性肿瘤的2%~4%。患者在就诊时已有转移灶,但通过常规检查无法明确原发灶。此类肿瘤侵袭性强且早期快速转移,诊断极具挑战性。

今日出版的《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表综述《原发灶不明肿瘤》,深入剖析此类肿瘤的生物学特性,强调分子表达谱分析通过基因组、转录组及表观遗传学特征推测肿瘤起源,弥补传统免疫表型分型的局限。原发灶不明肿瘤的治疗方法主要是针对推测病灶的器官特异性疗法和经验性化疗。但患者总体预后仍然不良,应鼓励其参与临床试验。

我们在此发布文章全文翻译。

要点


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病例摘要

一名既往体健的47岁女性因过去3个月期间不断加重的腹胀和不适就诊。查体发现腹部胀大,两胁隆起,以及与腹水吻合的移动性浊音。进一步检查发现正常细胞性贫血(血红蛋白水平,10.4 g/dL;参考值范围,12.0~14.0),血清癌抗原125水平升高(168 U/mL;参考值,<38),癌胚抗原水平升高(14.7 ng/mL;参考值,<3.8)。注射造影剂后的胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏、淋巴结和腹膜肿瘤,并伴有腹水。

由于怀疑是恶性肿瘤,她被转诊到肿瘤科医师处。网膜活检显示低分化癌,免疫组化检测显示CK20、CDX2和SATB2(下消化道免疫染色)阳性,其他多项免疫染色阴性。后续进行的氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)显示,肝脏、淋巴结和腹膜均有FDG亲和性转移灶。进一步乳房X线检查、结肠镜检查和上消化道内镜检查均未能发现任何原发灶。为找到起源组织并确定可作为靶点的基因组改变,医师进行了分子表达谱分析,未能得出明确结论。你将如何进一步评估和治疗该患者?

临床问题

原发灶不明肿瘤是一个不断发展的疾病概念,也是肿瘤学领域最难诊断的疾病之一。“原发灶不明肿瘤”包括各种经组织学检查确诊为恶性肿瘤,就诊时已转移,且经过标准诊断检查后原发灶仍未明确的恶性肿瘤。与原发灶已知肿瘤患者相比,原发灶不明肿瘤患者需要使用更多医疗资源,包括更多检查、急诊就诊和住院治疗。

原发灶不明肿瘤是一种不常见的诊断,占所有恶性肿瘤的2%~4%。据美国癌症学会估计,2025年美国将新诊断出约37,370例原发灶不明肿瘤病例。在世界范围内,原发灶不明肿瘤发病率不断下降,发病率在每10万人-年2~15例之间。导致这一下降趋势的因素可能包括:诊断方法改进,分子表达谱分析广泛应用(该分析可以更准确地确定原发灶)、报告质量提高,以及关键鉴别诊断要素(如既往肿瘤复发和胆管癌)更加明确。

与所有恶性肿瘤一样,吸烟、饮酒、糖尿病和家族史也是原发灶不明肿瘤的危险因素。通常,患者是因偶然发现或者多器官转移的症状和体征就诊。影像学和病理检查会显示各种组织学检查结果(59%的病例为腺癌,31%的病例为低分化或未分化癌或肿瘤,9%的病例为鳞状细胞癌),以及各种转移模式(33%的病例为多病灶转移,25%的病例为肝转移,7%的病例为淋巴结转移等)。

尽管原发灶不明肿瘤一直被分为“预后良好”和“预后不良”两个亚组,但在分子诊断和定制疗法不断发展的今天,这些标签也在不断变化。预后良好的原发灶不明肿瘤是指具有明确的临床病理表现,且转移性疾病模式是某些已知肿瘤的典型模式,如乳腺癌伴腋窝淋巴结肿大(表1)。在原发灶不明肿瘤病例中,预后良好亚组占20%,其预后优于预后不良疾病。

原发灶不明肿瘤的预后不良亚组比例较大,其生存结局不良,但在过去几年已略有改善。原发灶不明肿瘤患者的生存结局似乎比原发灶已知转移性肿瘤患者要差,这提示前者更具侵袭性。男性、体能状态差、组织学检查显示腺癌、转移灶数量多、存在肝脏或腹膜转移、中性粒细胞-淋巴细胞比率高,以及分子改变(
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* FOLFIRI表示亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康;FOLFOX表示氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂;FOLFOXIRI表示氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康;HER2表示人表皮生长因子受体2;PD-1表示程序性细胞死亡蛋白1;PD-L1表示程序性死亡蛋白配体1;XELOX表示卡培他滨和奥沙利铂。
† HER2扩增或过表达的定义为免疫组化评分3+。
‡ 肿瘤突变负荷高的定义为每兆碱基至少有10处突变。

尽管原发灶不明肿瘤的病理生理机制仍不清楚,但通过对已知原发灶转移的生物学基础的了解,我们提出了一个大致假设(图1)。一种假说认为,原发灶不明肿瘤是一种转移综合征,它从体积很小或已经消退,并且小于当前诊断方法检测阈值的原发肿瘤开始扩散,并且是早期迅速扩散。这种明显不同的行为提示,其核心程控不同于由促转移表型和生态系统驱动的原发灶已知肿瘤。各种原发灶已知肿瘤患者的异质性证据,以及具有不同转移模式、免疫表型和分子特征及生存期的生物学亚型,进一步证实了上述假说。


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图1. 原发灶不明肿瘤的发展过程
原发灶不明肿瘤的特征是存在可检测到的转移性疾病,但无法明确原发灶。与原发灶已知肿瘤相比,原发灶不明肿瘤的生物学特征偏向于侵袭性表型,并且倾向于早期转移和转移性肿瘤生长速度超过原发肿瘤生长速度。在转移性疾病生长的同时,原发肿瘤会在多种抗肿瘤发生和促肿瘤发生的免疫细胞和细胞因子的作用下,发生广泛免疫编辑。

原发灶已知肿瘤的原发肿瘤通过逃逸免疫系统的方式进展,而原发灶不明肿瘤则经历以下过程:免疫消除作用伴原发肿瘤消退或免疫平衡(休眠状态)使原发灶成为低于诊断灵敏度的亚临床原发灶。图中显示转移性和原发性疾病的肿瘤负荷随时间推移增长的情况。疾病的生物学特征导致原发肿瘤和转移性疾病在生长轨迹和诊断灵敏性方面存在差异,进而形成了原发灶已知肿瘤和原发灶不明肿瘤两种不同的疾病概念。

策略和证据

临床评估
诊断原发灶不明肿瘤需进行全面检查,以评估是否有原发灶(图2和图3)。然而,诊断检测的范围可能会受到有限资源、合并症和治疗时间窗(由疾病范围和速度及症状负担决定治疗紧迫性)的制约。临床评估首先要仔细询问病史,包括恶性肿瘤家族史和个人史。查体和基线实验室评估有助于指导进一步检查。

所有患者都应接受胸部、腹部和盆腔影像学检查(最好是注射造影剂的CT扫描)。使用PET扫描、磁共振成像、乳房X线检查、睾丸超声检查(适用于中线淋巴结肿大的年轻男性)或侵入性检查(上消化道内镜、结肠镜、支气管镜、喉镜或膀胱镜)等辅助诊断方法时,应根据提示原发灶的症状、影像学或病理检查结果决定诊断方法。任何一种检查的诊断效用都是有限的,尤其是面对非典型生物学特征和模式时;因此,应根据疾病的整体表现和多学科团队的专业知识制定治疗计划(图2和图3)。


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图2. 原发灶不明肿瘤患者的诊断检查
原发灶不明肿瘤是一种排除性诊断,其检查目的是排除任何已知原发灶。检查应采用分层形式,重点是不断调整每一项后续检查。关键决策的核心是在检测强度和所需时间与患者临床病情、疾病轨迹和治疗目标指导的治疗指征和启动治疗能力之间取得适当平衡。免疫表型分型是诊断的核心,但没有任何一项染色可以达到足够高的灵敏度和特异性;因此,有必要采用模块化方法。

在影像学检查方面,如果患者对于注射造影剂的CT有禁忌证,可采用磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET),或两者兼用。多学科团队包括肿瘤内科医师、病理医师(有或没有分子病理医师)、放射科医师,在某些情况下还包括肿瘤外科医师、肿瘤放射科医师和介入放射科医师。

特殊检查包括尿液分析、侵入性内镜检查(包括结肠镜检查和食管胃十二指肠镜检查[如果临床病史或症状或免疫组化结果提示消化道原发肿瘤]、膀胱镜检查,或者全上消化道内镜检查并进行活检和扁桃体切除术[用于怀疑为头颈部癌的病例]),以及专科影像学检查(如乳腺影像学检查[乳房X线检查或乳腺MRI]和18F-氟脱氧葡萄糖[FDG] PET)等。用于确定起源组织的分子表达谱分析是标准检查的辅助项目,最好用于研究。与目前使用的诊断方法相比,分子表达谱分析的意义尚待确定。

AFP表示甲胎蛋白,CA表示癌抗原,CA19-9表示糖类抗原19-9,CBC表示全血细胞计数,CEA表示癌胚抗原,CgA表示嗜铬粒蛋白A,CMP表示全面代谢检查、CNB表示针穿活检、FNA表示细针穿刺、HCG表示β-人绒毛膜促性腺激素、LDH表示乳酸脱氢酶、IHC表示免疫组化、NGS表示二代测序,PSA表示前列腺特异性抗原。


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图3. 原发灶不明肿瘤的免疫表型分型
图中所示为在表型分型过程中提示特定肿瘤类型的关键阳性免疫染色。免疫染色的详细说明见表S3。

1. 免疫表型分型
光学显微镜下检查肿瘤组织并进行免疫表型分型仍是诊断原发灶不明肿瘤的主要方法。免疫组化检测对于诊断组织类型具有较高准确度,尤其是对足量肿瘤组织进行评估的情况下。如果可能,最好进行针穿活检,以保留有助于诊断疾病的组织结构特征。在这一过程中,应与多学科团队中的病理医师密切沟通,这样可以有针对性且审慎地使用组织进行免疫组化检测,因为分子表达谱分析也需要足量肿瘤组织。病理医师评估转移性肿瘤时平均使用8.8种免疫染色(范围,0~20),近三分之二的原发灶不明肿瘤患者在临床治疗过程中没有足量组织用于分子表达谱分析。

尽管对免疫组化检测的依赖程度很高,但它在确定原发器官方面的准确性却很有限,尤其是对于低分化肿瘤病例。由于没有任何一种免疫染色是起源组织的病理标志,因此可能需要分步骤进行一系列检测。使用深度学习方法确定起源组织可能是原发灶不明肿瘤病理学的下一个前沿领域。

2. 应用分子表达谱分析法预测起源组织
原发灶不明肿瘤的分子表达谱分析已被用于预测推测的原发灶(起源组织特征分析)和确定适合靶向疗法且可作为靶点的基因组改变(基因组特征分析)。目前已开发出几种起源组织检测方法,其前提是原发灶不明肿瘤和原发灶已知的转移灶相同。因此,可以根据基因组、转录组和表观遗传学特征的共性,利用原发灶已知的发现队列生成一组生物标志物,以预测原发灶不明肿瘤的特征与原发灶已知肿瘤的特征的匹配概率。目前已开发出多种使用RNA、microRNA、DNA和甲基化并结合机器学习的策略,其预测起源组织的准确度从65%~99%不等。在这些策略中,只有基因表达谱分析在随机试验中进行了评估,结果不一(见下文)。

治疗原则
由于原发灶不明肿瘤具有扩散性,只有一小部分患者为单发或局限性转移性疾病,因此大多数患者的治疗目标主要是姑息治疗。对于这些患者,结合放疗或手术的多学科治疗方法有可能治愈疾病(图4)。


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图4. 原发灶不明肿瘤的治疗方案
为达到治疗目的,对原发灶不明肿瘤进行的确认和分类涉及分层检查,从而将疾病分为四个亚组之一。这些亚组的治疗方法和预后各不相同。对于大多数原发灶不明肿瘤患者而言,以姑息治疗为目的全身性细胞毒化疗是主要治疗手段。对于特定病例,以治愈为目的靶向疗法或者生物标志物指导的疗法、免疫疗法或多模式疗法(或联合应用这些疗法)是合适的。尽管有这些选择,但患者预后仍然不良,因此可能的情况下,应鼓励患者尽早转诊并参与临床试验。对于单发或寡转移性疾病患者,通常会采用多模式疗法,包括全身性治疗、放疗、手术或联合应用上述疗法。

经验性化疗方案包括但不限于铂类双联疗法(顺铂或卡铂)联合紫杉类药物(紫杉醇或多西他赛)或吉西他滨。吉西他滨联合多西他赛和基于氟尿嘧啶的方案是治疗原发灶不明肿瘤的其他经验性方案。在原发灶不明肿瘤的这些亚组中可能会出现一些重叠;因此,分子靶点可能出现在任何亚组,应尽一切努力将靶向疗法纳入治疗计划。生物标志物指导的疗法适用于携带
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* 所列回顾性研究未说明主要终点。CI表示置信区间;FFPE表示福尔马林固定石蜡包埋;NS表示未注明;RCT表示随机对照试验;RT-PCR表示逆转录酶聚合酶链反应。
† 研究名称和参考文献见补充附录表S1(随本文全文可在NEJM.org获取)。
‡ 数值为器官特异性疗法对比经验疗法。总生存期(OS)分析的风险比(HRs)表示死亡风险,无进展生存期(PFS)分析的风险比表示疾病进展或死亡风险。
§ 应答情况根据《实体瘤疗效评价标准》(1.1版)进行评估。
¶ 所列数字为接受治疗的患者人数。

与这些试验相反,单中心随机试验Fudan CUP-001(纳入182例患者)显示,基因表达谱指导的器官特异性疗法优于基于铂类的经验性化疗(联合一种紫杉类药物或吉西他滨)。采用器官特异性疗法的中位无进展生存期为9.6个月,而采用经验性化疗为6.6个月(P=0.017)。人群异质性和全身性治疗的改进,特别是实验组采用的靶向疗法和免疫疗法(近45%的患者采用),可能影响了无进展生存期方面的优势。

2. 经验性化疗
一项对五项研究(三项观察性研究和两项随机试验;Fudan CUP-001试验未纳入分析)进行的荟萃分析探讨了器官特异性疗法和经验性化疗在原发灶不明肿瘤治疗中的作用,结果表明,器官特异性疗法与无进展生存期或总生存期改善并无显著关联,这表明对较新治疗策略进行比较分析时,仍应将经验性化疗作为标准治疗。临床上最常用的经验性化疗是铂类药物(卡铂或顺铂)联合紫杉醇或吉西他滨。其他方案还包括吉西他滨联合多西他赛以及基于氟尿嘧啶的疗法。一项对32项研究(包括7项随机试验)进行的荟萃分析评价了42种治疗方案,结果显示任何一种方案都不具有明显优效性。

3. 分子指导的靶向疗法
生物标志物指导的疗法(尤其是无论恶性肿瘤起源于哪种特定组织或器官,均被证实有效的疗法[有时被称为不定组织类型的疗法])已被原发灶不明肿瘤治疗指南所认可(表1)。基因组畸变在原发灶不明肿瘤中很常见,其对靶向疗法的应答在病例系列和非随机研究中已有记录。CUPISCO试验(纳入436例患者)评估了纳入分子表达谱分析(用于确定可作为靶点的基因组改变)的临床益处;该试验通过肿瘤组织、血液或两者检测结果指导原发灶不明肿瘤的全身性治疗。

该试验将经过3个周期标准一线铂类化疗后实现疾病控制的原发灶不明肿瘤患者随机分组,分别接受分子表达谱指导的治疗或继续接受化疗,结果显示,前者的无进展生存期比后者长6周(中位数,6.1个月 vs. 4.4个月;P=0.008),尽管被分配接受分子表达谱指导疗法的患者中只有不到三分之一的患者具有可采取治疗的靶点。

不确定领域
原发灶不明肿瘤罕见,而且对其开展的研究很少,这增加了该罕见病治疗中的不确定性。尽管有关原发灶不明肿瘤有效疗法的争论正转向器官特异性疗法和分子指导的疗法,但目前仍缺乏高质量证据证明,与标准临床病理评估指导的疗法相比,上述疗法可改善患者结局。

关于推测原发灶的原发灶不明肿瘤与相应原发灶已知转移性肿瘤之间的生物学差异,我们目前知之甚少。例如,BRAF V600E突变的原发灶不明肿瘤应采用BRAF-MEK抑制剂治疗(如黑色素瘤),还是采用BRAF-表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗(如结直肠癌),以及我们应如何将起源组织信息纳入其中?

同样重要的是,在已知原发肿瘤和对标准疗法应答的框架内,了解原发灶不明肿瘤所代表的分子学亚组。例如,具有结肠特征的原发灶不明肿瘤接受抗EGFR疗法和化疗后,其表现与右侧结肠肿瘤还是左侧结肠肿瘤相似,还是与共识分子亚型4肿瘤相似?

也有研究评估了免疫疗法对原发灶不明肿瘤的疗效,约20%的患者接受免疫疗法后达到缓解(表S2)。然而,由于并无经过验证的生物标志物,因此临床指南并不推荐采用宽泛疗法,而免疫疗法仅适用于微卫星不稳定性高或DNA错配修复缺陷(dMMR)或突变负荷高的肿瘤,或者作为器官特异性疗法的一部分。有必要开展更多研究,评估免疫疗法对原发灶不明肿瘤对疗效和安全性。

指南

美国国家综合癌症网络(NCCN)、英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布并定期更新原发灶不明肿瘤患者的评估和治疗指南。本文提出的建议与这些专业指南基本一致。除原发灶不明肿瘤的某些预后良好亚组外,上述指南并未在器官特异性疗法和经验性化疗之间明确支持前者。

具有结直肠免疫表型(CK7阴性、CK20阳性和CDX2阳性)或分子特征的腺癌(结肠癌样原发灶不明肿瘤)目前被ESMO归类为原发灶不明肿瘤中的预后良好亚组,一般建议采用与转移性结直肠癌类似的疗法。同样,NCCN推荐将基于氟尿嘧啶的治疗方案作为隐匿性原发腺癌的首选治疗方案之一,主要针对推测为消化道原发灶的疾病。由于只有有限的数据表明,分子表达谱指导的器官特异性疗法的治疗结局优于传统诊断方法,因此临床指南反对常规使用分子表达谱分析法确定原发灶不明肿瘤的起源组织。鉴于高水平临床证据有限,因此所有指南都鼓励原发灶不明肿瘤患者参与临床试验。

结论和建议

关于病例摘要中的原发灶不明肿瘤患者,考虑到其表型和基因型,我将根据最有可能的推测原发灶对其进行治疗。根据CK20、CDX2和SATB2阳性结果(它们是用于检测下消化道样本的免疫染色),她的免疫表型提示消化道原发肿瘤(结肠癌样原发灶不明肿瘤)。首先,我会再次进行活检,并将组织送去进行基因组分析,以确定可作为靶点的改变。或者,也可以使用基于血液的检测法进行基因组分析,以检测潜在的可作为治疗靶点的基因改变(如dMMR、BRAF V600E、人表皮生长因子受体2扩增)。

之后,我会建议采用与推测的原发恶性肿瘤最佳疗法对应的姑息性全身化疗。对于该病例,我会参考三联细胞毒性化疗对转移性结直肠癌的疗效证据,使用氟尿嘧啶(联合亚叶酸钙)、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)。使用基于氟尿嘧啶,联合奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)的双联疗法也是合理的,但该47岁患者应该能接受更积极、更有效的FOLFOXIRI疗法。

分子表达谱分析结果有助于将分子指导的疗法纳入治疗方案中(最好是在临床试验中应用),该治疗方案是基于患者对治疗的应答、支持将改变作为靶点的证据水平以及分子指导疗法的可及性。如果患者愿意,我会努力尽快将其转诊到拥有原发灶不明肿瘤多学科治疗项目的癌症中心,并让患者参与临床试验。

参考文献
Raghav K. Cancer of Unknown Primary Site. N Engl J Med 2025;392:2035-47.


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