1. 目前临床最常用3种不同克隆号的TTF-1抗体：包括8G7G3/1、SPT24、SP141，其中8G7G3/1特异性最好。不同克隆号对原发肺腺癌诊断的最佳临界值不同，目前研究显示，活检样本中8G7G3/1 克隆号试剂任何强度的阳性对肺腺癌都具有诊断意义，即临界值为1%，而SPT24克隆号抗体的阳性临界值为50%。值得注意的是，TTF-1抗体的SPT24克隆号在少数低分化鳞状细胞癌可呈不同程度阳性表达，但8G7G3/1克隆号通常无表达，而p40弥漫强阳性（＞50%阳性细胞判读为阳性，图2G～I）有助于鳞状细胞癌诊断（强烈推荐）。
2. p40和p63：鳞状细胞癌免疫组化标志物，p40的特异性高于p63。p63不能作为鳞状细胞癌特异标志物。CK7非腺癌诊断的特异性标志物，不能区分腺癌和鳞状细胞癌，亦不能区分腺癌和间皮瘤（强烈推荐）。
3. TTF-1和p40：分别是区分腺癌和鳞状细胞癌的最敏感、最特异的一线免疫组化标志物（强烈推荐）。NapsinA和CK5/6有助于提高腺癌和鳞状细胞癌的诊断，可视为二线免疫组化标志物（推荐），但CK5/6敏感度高但特异度有限，因此单独CK5/6阳性不能作为诊断鳞状细胞癌依据。对于TTF-1和p40共表达的分化差的NSCLC，诊断前提是使用特异性高的8G7G3/1克隆TTF-1抗体，p40染色显示50%～100%细胞强阳性，并表达于共同细胞群体。近期研究这类肺癌可能属于一类来源于基底层细胞分化较幼稚的特殊类型NSCLC，临床实践中非常罕见。原发肺的浸润性黏液腺癌可表达CK7及部分肠型标志物，少部分可表达TTF-1和NapsinA。一组免疫组化标志物（CK7， CK20， TTF-1， Napsin A， CDX2、SATB2及器官特异性标志物）有助于鉴别原发肺腺癌及转移性肿瘤，但诊断仍具有挑战性，临床肿瘤史对诊断有帮助（强烈推荐）。低级别胎儿型腺癌中桑葚小体核表达β-catenin，高级别胎儿型腺癌可表达SALL4、AFP、GPC-3及CDX2等（弱推荐）。
4. 神经内分泌肿瘤相关：具有神经内分泌形态学特征的上皮性肿瘤，需进行神经内分泌相关免疫组化标志物（CgA、Syn、CD56和/或INSM1）检测证实，而对于形态学不提示神经内分泌分化的肿瘤，则不宜进行神经内分泌相关免疫组化标志物检测（强烈推荐）。CgA特异性高，敏感性低，Syn与INSM1属于敏感性高，特异性稍差的标志物，可表达于非神经内分泌肿瘤。CD56是最敏感的神经内分泌标志物，但特异性差，大约25%肺小细胞癌的CgA和Syn均阴性，此时CD56仍可阳性。10%的肺小细胞癌可能出现常用的3种神经内分泌标志物（Syn、CgA、CD56）均阴性，当排除了其他小圆细胞肿瘤，可使用POU2F3、INSM1等标记辅助诊断，或小细胞癌形态典型且具有CK特征性核旁点状阳性表达模式、TTF-1弥漫阳性以及高Ki-67指数仍可以做出该诊断。
Ki-67在典型类癌中通常＜5%，不典型类癌中常＜30%，而高级别神经内分泌癌＞30%。在活检标本中，Ki-67、Rb1和p53有助于区分类癌与高级别神经内分泌癌，高级别神经内分泌癌常会同时出现Rb1核表达缺失与p53表达缺失或弥漫强阳性。而当无法区分小细胞癌与大细胞神经内分泌癌时，可使用“神经内分泌癌，非特指型”的诊断术语，但应尽可能少使用。
5. 肺部涎腺肿瘤：其免疫组化表型与发生于其他部位的涎腺肿瘤相同，通过免疫组化可起到鉴别诊断的作用。玻璃样变透明细胞癌、黏液表皮样癌、腺样囊性癌等涎腺肿瘤常表达的p63、p40、CK5/6，与肺鳞状细胞癌存在交叉，应注意避免误诊。此外，分子检测已成为诊断肺涎腺型肿瘤诊断的重要手段，对于形态学诊断存在困难的病例应注意节约样本，留存足够的组织进行分子（如EWSR1、MAML2或MYB融合基因等）检测以辅助鉴别诊断（推荐）。
6. 其他原发肺肿瘤的鉴别：基底细胞标志物（p40、p63及CK5/6）有助于具有双层结构的细支气管腺瘤的鉴别。肺NUT癌表达NUT蛋白，＞50%肿瘤细胞表达NUT蛋白具有诊断价值。NUT癌亦可表达角蛋白及基底细胞标志物（p40、p63及CK5/6），p63敏感性高于p40。胸部SMARCA4缺失性未分化肿瘤的免疫组化指标应用详见前述。
7. 转移性癌的鉴别诊断：组织形态和免疫组化标志物难以区分肺原发与肺转移性鳞状细胞癌，需密切结合临床病史及其他检查结果（强烈推荐）。CK7、CK20、p63、Uroplakin和GATA3可用于鉴别原发肺鳞状细胞癌与转移性尿路上皮癌。CK7/CK20、 TTF-1/NapsinA及CDX2、SATB2有助于鉴别原发肺肠型腺癌与转移性胃肠道腺癌，肺肠型腺癌CDX2可阳性，但一般不表达SATB2，表型特点通常为CK7+/CK20-/SATB2-，转移性胃肠道腺癌通常CK7-/CK20+/SATB2+。ER/PR、GATA-3、mammaglobin可用于鉴别转移性乳腺癌，而转移性三阴性乳腺癌推荐使用GATA-3、SOX-10及TRPS1。肾细胞癌结合CD10、PAX8，卵巢癌和子宫内膜癌结合PAX8、ER/PR、WT-1以及前列腺癌结合PSA、PSMA、NKX3.1有助于鉴别诊断（推荐）。
8. 特殊染色：常用的指标为黏液相关染色和弹力纤维染色，前者包括黏液卡红和奥辛兰-过碘酸雪夫（AB/PAS）法染色。弹力纤维受累是肿瘤侵犯脏层胸膜的关键证据，判断标准为癌巢外无完整弹力纤维层。
参考文献：
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 地市和县域医院肺癌病理规范化诊断共识专家组. 地市和县域肺癌病理诊断专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(12): 1137-1151. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250428-00188
CACA：地市和县域肺癌病理诊断专家共识（2025版）
|
