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Ⅰ-Ⅲ期小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）预后较差，系统治疗后中位无进展生存期为14~20个月，总生存期为16~30个月。目前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐Ⅰ~Ⅱa期患者行手术治疗，Ⅱb~Ⅲ期患者行放化疗，但既往研究未证实化疗后手术比放化疗更具生存优势，手术在该类患者中的应用受限。免疫治疗的发展为SCLC治疗带来新方向，部分试验显示免疫联合放化疗可改善Ⅰ~Ⅲ期SCLC患者生存，但新辅助免疫化疗后手术治疗的安全性和有效性仍不明确，且缺乏预测免疫化疗效果的生物标志物。
一、目的
评估抗程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗体（TQB2450）联合化疗的新辅助治疗后，行手术或放疗并联合1年TQB2450维持治疗在Ⅰ~Ⅲ期SCLC患者中的安全性和有效性；探索预测免疫化疗效果的生物标志物及治疗过程中肿瘤微环境的分子变化。
二、研究设计
- 研究方法：单中心、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT04539977）。
- 研究时间：2020年12月至2023年1月。
- 研究地点：中国上海肺科医院。
- 研究对象：年龄≥18岁、经组织学或细胞学证实为Ⅰ~Ⅲ期SCLC、ECOG体能状态评分为0-1分、器官功能充足的患者；排除既往接受过SCLC全身抗肿瘤治疗、合并其他恶性肿瘤、有自身免疫性疾病等情况的患者，最终纳入40例。
- 干预措施：患者先接受4周期21天为一周期的诱导治疗，方案为TQB2450（1 200 mg，第1天）+卡铂（AUC 5，第1天）+依托泊苷（100 mg/m²，第1~3天）。诱导治疗结束后3~4周，经多学科团队评估，适合手术者行手术治疗，不适合或拒绝手术者行放疗（54~60 Gy，分30次给药），之后均接受1年TQB2450维持治疗（21天为一周期）。
- 评价指标：主要终点为客观缓解率；次要终点包括不良事件发生率、无事件生存期、无进展生存期、总生存期、主要病理缓解率和病理完全缓解率；探索性终点为免疫化疗效果的预测生物标志物及肿瘤微环境的分子变化。
三、主要结果
1 患者基线与治疗情况
40例患者中95.0%为Ⅲ期，手术组21例、放疗组14例、治疗期间退出5例。手术组中位年龄58岁，95.2%为Ⅲ期患者，42.9%为N1期、33.3%为N2期、19.0%为N3期。诱导治疗后，67.5%的患者被评估为适合根治性手术，最终52.5%的患者接受手术，且均实现R0切除；手术方式以胸腔镜肺叶切除术为主（52.3%），中位术中出血量50 mL，30天和90天死亡率均为0%。
2 疗效相关结果
- 客观缓解率：意向治疗人群的客观缓解率为92.5%（95%CI：83.9%~100%），其中完全缓解3例、部分缓解34例、疾病稳定3例。
- 生存情况：中位随访25.8个月，意向治疗人群中位无事件生存期为16.2个月（95%CI：13.3~未达到），12个月和24个月无事件生存率分别为70.9%和42.5%；中位总生存期未达到，12个月和24个月总生存率分别为92.5%和75.4%。手术组中位无事件生存期和总生存期均未达到，24个月无事件生存率和总生存率分别为61.9%和85.7%；N1期患者24个月无事件生存率和总生存率分别为66.7%和88.9%。放疗组中位无事件生存期13.6个月，中位总生存期20.2个月，24个月无事件生存率和总生存率分别为14.3%和42.9%。
- 病理缓解：手术组主要病理缓解率为61.9%，病理完全缓解率为42.9%；81.0%的患者实现病理降期，90.5%实现T分期降期，71.4%实现N分期降期。
3 安全性结果
- 免疫化疗相关不良事件：意向治疗人群不良事件发生率为100%，3-5级不良事件发生率为47.5%。常见治疗相关不良事件包括脱发（100%）、白细胞减少（55.0%）、血小板减少（45.0%）等。TQB2450特异性不良事件以1-2级皮疹最常见（12.5%），另有高血糖（7.5%）和甲状腺功能异常（7.5%）。严重不良事件发生率为17.5%，其中1例为免疫化疗相关的3级血小板减少。
- 手术相关并发症：手术组4例（19.0%）出现并发症，包括2例支气管胸膜瘘和2例皮下气肿，均经治疗后好转。
4 生物标志物与分子变化
- 生物标志物：PRSS8基因在免疫化疗效果不佳的患者中显著过表达，是预测免疫化疗疗效不佳的潜在生物标志物，高PRSS8表达与患者较差的总生存期和无事件生存期相关。
- 分子变化：免疫化疗后肿瘤突变负荷降低；肿瘤组织中T细胞介导的细胞毒性、抗原处理和呈递相关通路富集，T细胞受体克隆性增加；SCLC-I亚型比例显著升高，YAP1表达上调，ASCL1和NEUROD1表达下调；淋巴结样本中免疫检查点基因和T细胞效应基因表达呈上升趋势，B细胞等免疫细胞浸润增加。
四、 结论
对于Ⅰ-Ⅲ期小细胞肺癌患者，新辅助抗PD-L1抗体（TQB2450）联合化疗后行手术治疗具有良好的安全性和可行性，可带来显著的生存获益和病理缓解，尤其N1期患者获益明显。PRSS8是预测免疫化疗疗效不佳的潜在生物标志物，免疫化疗可重塑肿瘤微环境并改变SCLC亚型分布。
参考文献
Sun F, Zhang L, Sun L, Wang D, Song N, Duan L, Bian D, Hu J, Yan Y, Yang J, He W, Yang Y, Liu X, Chen B, Ma J, Wang L, Liu M, Xu X, Ye C, Zhou Y, Yu H, Dai Z, Chen C, Zhao D, Luo J, Meng S, Jiang G, Zhang P. Surgery after induced anti-PD-L1 therapy and chemotherapy for stage I‒III small-cell lung cancer: a phase 2 trial (LungMate-005). Cell Discov. 2025 Nov 25;11(1):95. doi: 10.1038/s41421-025-00838-5. PMID: 41290592; PMCID: PMC12647595.
Surgery after induced anti-PD-L1 therapy and chemotherapy for stage I‒III small-cell lung cancer: a phase 2 trial (LungMate-005) - PMC
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