ADC药物与EGFR突变

TECHNOLOGY TOWARDS GOODNESS天作之合丨ADC药物与EGFR突变之间的爱恨情仇EGFR突变NSCLC的治疗革新之路EGFR突变NSCLC约占全球非鳞NSCLC的9.4%，在中国EGFR突变占比更高约为48.4%。该类患者在化疗时代获益有限，从IPASS研究开启的靶向治疗时代为该类患者带来显著的PFS与OS获益，历经一代，二代与三代靶向药的更迭，中位生存期已达到三年。但靶向药仍面对耐药难题，近年来涌现出了多种联合治疗的策略，往往获益有限，ADC药物结合精准制导与强效化疗杀伤的作用，尤其是目前探索显示：在EGFR突变NSCLC展现出卓越的疗效，TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗在国内也先后获得了EGFR-TKI耐药后及TKI与含铂化疗耐药后NSCLC适应症。今天我们来阅读ELCC大会中关于TROP2 ADC（Dato-DXd）在EGFR突变NSCLC的基础研究探索，了解为什么TROP2 ADC与EGFR突变“情感”这么纠葛

01 目标与结论研究者的目标是
1. 评估Dato-DXd在不同组织亚型NSCLC的临床前模型的疗效2. 分析与Dato-DXd疗效与耐药相关的生物标志物3. 是否三代TKI会影响TROP2 的表达/定位或者TROP2 ADC的内化研究结果显示，Doto-DXd在EGFR突变NSCLC中显示出了更强的活性，并且与TROP2的表达相关性不大；NRF2可能与耐药相关，此外NRF2调控的ABCC1可能通过调节载荷的外排导致耐药发生；最后研究者发现奥希替尼的使用能够增强Dato-DXd的内吞，为二者联合使用奠定理论基础。01Doto-DXd在EGFR突变NSCLC细胞系获益明显通过分析Dato-DXd在不同NSCLC细胞系中的体外活性（EC50 <0.1 μM作为划分应答者的截断值），结果显示EGFR突变非鳞NSCLC中Dato-DXd的应答活性最高，达到了38%，提示该类人群可能为优势人群。

那么，根据免疫时代的经验，这是否是因为这类患者高表达TROP2 相关呢？研究分析了TROP2的表达量与TROP2 ADC活性的相关性分析，结果显示多数敏感的细胞系表达TROP2，但并非所有
高表达TROP2的细胞系均对ADC敏感，TROP2的表达与ADC活性没有明确的相关性。

ADCAI INTELLIGENCE02NRF2与ABCC1可能与ADC耐药相关进一步的探索发现，NRF2信号特征的富集可能与降低的载荷DXd，更低Dato-DXd ADC活性相关。另外，ABCC1，作为一种被NRF2 调控的基因，能够将药物泵出细胞外。这就符合耐药的原因，ABCC1表达后会将载荷泵出细胞，从而导致耐药，研究结果也发现ABCC1的表达越高，载荷与ADC活性则降低。在EGFR突变NSCLC细胞系中，ABCC1表达量更低。

随后，研究者在小鼠的移植瘤模型中进行验证，结果发现EGFR突变型的缓解率更高，73% vs 48%，并且在各种突变亚型均有缓解情况出现

TROP2 ADC单药在EGFR突变NSCLC中获益更加明显，那么是否有机会与三代TKI联用呢？在160nM奥希替尼预处理24或48小时的情况下，EGFR突变NSCLC会加速TROP2 ADC的内吞，并且不影响结合。这说明了，EGFR突变经过TKI预处理的细胞系能够更加高效内吞TROP2 ADC，这也是ADC发挥作用的核心步骤之一。


02 中国ADC的开创时代
ADC药物在EGFR突变NSCLC已经展现出差异化的优势，正在改写全球的临床实践。其实在肺癌领域中，首个刮起飓风的TROP2 ADC并非进口药物，而是国产的芦康沙妥珠单抗。作为全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC，在更早期的探索中中国学者也发现：在EGFR突变型和野生型中，TROP2表达水平相当，但是EGFR突变能够增强芦康沙妥珠单抗的内吞与抗肿瘤作用
芦康沙妥珠单抗早期机制与临床探索这也与上述的ELCC研究相符，针对EGFR突变NSCLC，相较于ctrl-ADC，TROP2 ADC内吞活性增强展现出更强的抗肿瘤作用。这可能也是，TROP2 ADC相较于其他在研ADC展现更强抗肿瘤活性的机制原因。坚实的机制基础也预示着临床研究数据的成功。同样在ELCC大会公布长期随访数据的OptiTROP-Lung03研究显示：芦康沙妥珠单抗在TKI及化疗耐药后治疗中显著优于多西他赛，并且在OS这一临床公认的金标准终点上取得了明确的阳性结果，芦康沙妥珠单抗组中位OS达到20个月，而既往这一类多线治疗失败人群的中位OS很难超过1年，相较多西他赛，芦康沙妥珠单抗可使患者的死亡风险下降接近40%（HR 0.63,95%CI 0.40-0.98）。值得注意的是，尽管对照组有41%的患者在疾病进展后交叉接受了芦康沙妥珠单抗治疗，两组间OS仍然显示出了具有临床意义的统计学差异，HR值为0.63，提示芦康沙妥珠单抗在多西他赛前使用优于化疗耐药后使用。经过RPSFT模型校正对照组交叉治疗影响后，芦康沙妥珠单抗组相较多西他赛组的中位OS提升进一步扩大（20.0个月 vs 11.2个月），死亡风险降低55%（HR=0.45，95% CI 0.28-0.73）。这一结果在同类难治性人群的临床研究中尤为难得，芦康沙妥珠单抗也成为目前EGFR-TKI及化疗治疗进展后唯一有OS显著获益的治疗方案。


芦康沙妥珠单抗OptiTROP-Lung03研究OS随访更新
ADC+TKI未来全新篇章探索中基础研究的开展奠定了临床探索的基础，目前芦康沙妥珠单抗与Dato-DXd均已布局一线联合奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC，结合FLAURA2和MARIPOSA等一线EGFR-TKI联合策略的经验，TROP2 ADC与EGFR-TKI联合是未来的发展方向，有望实现“延缓耐药”甚至“预防耐药”的目标，期待未来数据公布。

OptiTROP-Lung07研究设计[1]Wenfeng Fang, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): final overall survival (OS) analysis from the randomized OptiTROP-Lung03 study. 2026 ELCC. LBA4 .[2]Li Zhang, Wenfeng Fang, Xingya Li, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study. 2025 ASCO. Abstract 8507 .[3]Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial. BMJ. 2025. 391: r2300.[4]Li Zhang, Wenfeng Fang, Lin Wu, et al. Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT) vs platinum-based chemotherapy in EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) following progression on EGFR-TKIs: results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Lung04 study. 2025 ESMO. LBA5 .[5]Fang W, Wu L, Meng X, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026. 394(1): 13-26.[6]Zhao S, Cheng Y, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med. 2025. 31(6): 1976-1986.[7]Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026. 394(1): 27-38.[8]Cho BC, Felip E, Hayashi H, et al. MARIPOSA: phase 3 study of first-line amivantamab + lazertinib versus osimertinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2022. 18(6): 639-647.[9]Pasi A. Jänne, Kunihiko Kobayashi, Jacqulyne Robichaux, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. Abstract CT017 .[10]Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024. 35(9): 805-816.[11] 2026 ELCC 449P