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尽管靶向治疗和免疫治疗已取得显著进展，但非小细胞肺癌（NSCLC）尚未能真正实现慢性病管理。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）/分子残留病灶（MRD）指导的适应性治疗，以及KRAS G12D抑制剂、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体药物偶联物（ADC）和PD-1/VEGF双特异性抗体等新型药物的涌现，正推动这一目标逐步走向现实。近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在知名医学期刊Med上发表题为“NSCLC: Five trials to watch”的综述，系统梳理了五项可能重塑临床实践、推进精准治疗的值得关注的临床试验，为肺癌从“治愈性治疗”向“慢性病全程管理”的转变提供了重要方向。
NSCLC的治疗正朝着精准医学的方向发展。靶向治疗和免疫治疗的引入延长了晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS），并重新定义了各疾病阶段的治疗格局，从而改善了特定患者群体的预后。然而，目前仍存在若干挑战。当前的治疗模式在个体化治疗方面缺乏足够的精确性，这导致部分患者出现了不必要的毒性，而另一部分患者则面临治疗不足的问题。此外，对靶向治疗和免疫治疗的耐药是不可避免的。
为了应对这些挑战，NSCLC治疗中出现了两大趋势。
01ctDNA/MRD监测实现了适应性治疗，通过动态调整治疗强度，在确保充分治疗的同时避免不必要的毒性。
02新型药物的飞速发展，包括KRAS G12D抑制剂、TROP2 ADCs以及PD-1/VEGF双特异性抗体，正在扩大可成药靶点的范围，并为NSCLC提供更多的治疗选择。
本文重点介绍五项预计将在近期公布结果的关键临床试验，这些试验可能会指导临床实践，并推动NSCLC向更精准的慢性病管理模式迈进。
图1. NSCLC中ctDNA/MRD指导的适应性治疗及新型治疗策略的开发 （A）APPROACH试验（NCT04841811）旨在评估一种用于不可切除III期EGFR突变NSCLC的MRD指导的适应性治疗策略。该策略包括EGFR-TKI诱导治疗、MDT指导的局部治疗以及基于MRD的治疗降阶梯。
（B）CTONG2201试验（NCT05457049）研究了术后保持MRD阴性的IB-3A期NSCLC患者省略辅助治疗的可行性。
（C）RMC-9805（NCT06040541）是一种KRAS G12D抑制剂，通过三复合物机制靶向活化的RAS，已显示出有前景的早期疗效和安全性。
（D）TROP2-ADC的临床试验（NCT06448312）旨在评估TROP2-ADC联合免疫检查点抑制剂（ICI）作为PD-L1≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗策略。
（E）HARMONi-3试验（NCT05899608）比较 依沃西单抗联合化疗与 帕博利珠单抗联合化疗在一线治疗中的疗效，旨在改善患者的预后，尤其是肺鳞癌患者。
适应性治疗：ctDNA/MRD指导的个体化降级策略
越来越多的证据表明，手术或放疗后检测到ctDNA/MRD与更高的复发风险强相关，而持续未检测到ctDNA/MRD则预示着良好的预后。值得注意的是，ctDNA/MRD能够比传统影像学更早地提示疾病进展。因此，ctDNA/MRD已成为指导治疗升级或降级的极具前景的生物标志物。
APPROACH研究不可切除III期EGFR突变NSCLC的降级治疗
基于LAURA研究，奥希替尼巩固治疗已成为放化疗后维持无进展的不可切除III期表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者的标准治疗方案。然而，部分患者在放化疗期间或之后会出现进展。在接受奥希替尼巩固治疗的患者中，早期进展仍是一个顾虑，而长期治疗可能会带来不良反应和经济负担。
III期随机试验APPROACH（NCT04841811）为III期EGFR突变NSCLC提出了一种新型治疗策略。该试验采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）诱导治疗以减轻肿瘤负荷，随后通过多学科团队（MDT）评估确定局部治疗的可行性，从而实现从不可切除向可切除疾病的转化。在局部治疗完成后，根据MRD监测进行术后降级治疗，这使得部分患者能够避免不必要的长期靶向治疗（图1A；表1）。该策略可能重新定义III期EGFR突变NSCLC的治疗路径，并为更多患者提供接受靶向治疗以及潜在治愈性治疗的机会。该研究已完成招募，预计将于2026年12月公布中期结果。
CTONG2201研究早期可切除NSCLC的降级治疗
CTONG2201试验（NCT05457049）聚焦于可切除IB–IIIA期NSCLC患者的术后降级治疗（图1B；表1）。目前，辅助靶向治疗或免疫治疗已成为早期NSCLC的标准治疗；然而，治疗相关的毒性和经济负担仍是显著的关注点。
越来越多的证据表明，术后持续的ctDNA/MRD阴性与极低的复发风险密切相关。CTONG2201研究旨在通过纵向监测术后MRD状态，评估在MRD阴性患者中省略辅助治疗的可行性。如果得到验证，这一策略将能够精准识别低风险人群，从而使部分患者免于不必要的辅助治疗，在降低毒性和经济负担的同时提高生活质量。该研究已完成招募。
新型治疗药物的研发
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