可切除的非小细胞肺癌的全身性治疗

Nasser Hanna, MD

[size=1.1857em]引言
Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者即使在完全外科切除后仍存在很大的复发和死亡风险。尽管接受了潜在治愈性手术，但40%-50%的ⅠB期NSCLC患者、55%-70%的Ⅱ期NSCLC患者，以及更大比例的ⅢA期NSCLC患者最终会复发并死亡。

人们制定了以铂类为基础的有效联合方案，并且完成了评价辅助化疗对已切除NSCLC有效性的大型临床试验，这些促成了在完全切除的NSCLC患者中应用辅助化疗来改善结局。本文将总结辅助性全身治疗对完全切除的NSCLC患者的作用。
选择患者接受辅助治疗
一般而言，复发风险高的患者最可能从化疗中获益，而复发风险低的患者其绝对获益较小。在确定复发的可能性、从而预测最可能获益于辅助治疗的患者时，TNM(tumor node metastasis)分期是最重要的预后因素。第8版TNM分期系统用于为NSCLC患者制定治疗计划并预测其预后，已替代了早期版本的TNM分期系统。对于已切除的ⅠA期疾病患者，不需要进行辅助化疗。针对不同分期治疗方法的讨论参见下文。
此外，一些可预测哪些患者可能获益于辅助化疗的分子生物标志物正在研究中，并将在下文讨论。
虽然现在是根据第8版分期系统进行分期，但需意识到引用的研究可能使用了先前版本的分期系统，这是现有数据的一个局限。
Ⅰ期疾病
ⅠA期疾病 — ⅠA期患者不应接受辅助化疗，因为有证据表明辅助治疗与生存情况恶化相关。
LACE(Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation)meta分析纳入了5项研究、共约4600例完全切除的NSCLC患者，结果显示接受辅助化疗的ⅠA期患者其生存情况有恶化的趋势(死亡HR 1.40，95%CI 0.95-2.06)[1]。
尽管后续回顾性数据显示辅助化疗使高危ⅠA期疾病的结局改善，但数据仍不一致，因此我们不建议对任何ⅠA期疾病患者给予辅助化疗。一项关于ⅠA期疾病患者的日本回顾性研究的初步报告显示，在641例有高危因素(例如，浸润范围＞2cm、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润或血管浸润)的患者中，辅助化疗与5年无复发生存率(81% vs 74%)和总生存率(overall survival, OS；93% vs 82%)提高相关[2]。该研究可能纳入了很多根据筛查性CT诊断的患者，并且许多患者的化疗方案在日本之外的国家和地区通常并不使用(替加氟+尿嘧啶)，因此其结果的适用范围有限。而一项纳入超过10,000例患者的回顾性美国国家癌症数据库研究发现，在有高危特征(淋巴血管浸润、脏层胸膜浸润、高级别肿瘤、亚肺叶切除、肿瘤大小)的病理T2N0期NSCLC患者中，辅助化疗并未影响OS[3]。
ⅠB期疾病 — 辅助化疗对已切除的ⅠB期疾病患者的作用仍有争议。若ⅠB期患者的肿瘤表现出1个或多个高危特征，如淋巴血管侵犯、低分化或PET标准摄取值(standardized uptake value, SUV)较高(其定义不一，一般是SUV为10或以上)，只要患者的医学情况适宜，我们会为其提供辅助化疗。然而，专家组之间并未达成共识。例如，对于ⅠB期NSCLC患者，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)/安大略癌症治疗中心联合发布的指南不赞同常规使用辅助化疗，因其缺乏证实生存改善的确凿证据[4]。相比之下，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南认为，对于已切除的ⅠB期NSCLC患者，观察或辅助化疗都是恰当的选择，具体取决于复发危险因素[5]。
上文讨论的LACE meta分析显示，ⅠB期患者的OS仅有无统计学意义的改善趋势(死亡HR 0.93，95%CI 0.78-1.10)[1]。
研究还没有明确确定哪些Ⅰ期患者可归入高危亚组。通过分子标志物可能识别出复发风险较高因而更可能获益于辅助化疗的患者，虽然其使用应被视为研究性应用。
Ⅱ期和ⅢA期疾病 — 对于完全切除的Ⅱ期和ⅢA期疾病患者，我们会使用基于顺铂的方案进行辅助性全身化疗，这种做法与ASCO/安大略癌症治疗中心指南[4]和NCCN指南[6]一致。
虽然20世纪70年代和80年代早期开展的临床试验并未显示辅助化疗具有一致的益处[7]，但随后多项大型试验显示使用基于铂类的辅助联合治疗方案具有益处[8-14]。这些较近期的试验已提供了充分的数据，结论是辅助化疗对于完全切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者是有用的。虽然辅助化疗试验没有专门分析同一肺内有多个肿瘤(T3N0期或T4N0期)的患者，但这类患者的治疗方式通常与其他Ⅱ期和ⅢA期患者相同，为手术和辅助化疗。
LACE meta分析整合了来自5项最大型试验的个体患者数据；该分析证实，使用基于顺铂的现代治疗方案进行辅助化疗可改善患者的生存情况[1,8-12]。一项纳入4584例完全切除的NSCLC患者(中位随访5.2年)的汇总分析显示，在5年时，与不化疗相比，辅助化疗可使死亡风险下降5.4%(HR 0.89，95%CI 0.82-0.96)[1]。辅助化疗对生存情况的影响因肿瘤分期而异，但仅Ⅱ期患者(死亡HR 0.83，95%CI 0.73-0.95)和ⅢA期患者(死亡HR 0.83，95%CI 0.72-0.94)的生存获益具有统计学意义。尽管国际肺癌辅助治疗试验(International Adjuvant Lung Cancer Trial, IALT)[8]、欧洲肺癌大型试验(European Big Lung)[9]及意大利肺癌辅助治疗项目(Adjuvant Lung Project Italy, ALPI)[10]试验各自都将顺铂加入进了多种化疗方案中(表 3)，但所有5项试验均都用了基于顺铂的化疗。此外，这3项试验允许负责治疗的医生自主判断是否使用辅助性胸腔放疗，ANITA(Adjuvant Navelbine International Trialists Association)试验也是如此[11]。
随后一项来自非小细胞肺癌协作组的Cochrane meta分析显示，在来自26项试验的8447例行手术治疗但未行放疗的患者中，辅助化疗使OS提高了4%，但在Ⅱ期和ⅢA期患者(在该分析所纳入患者中占比较小，约为1/3)中仅观察到没有统计学意义的改善趋势[15]。
ⅢB期及以上疾病 — ⅢB期和更高分期的患者的初始疗法通常不包括手术，因此辅助化疗的问题与这些人群无关。
Ⅳ期患者通常需接受全身性治疗，要考虑到疾病的组织学和遗传学。对于特定部位的转移灶，可能还需行局部治疗。对于特定的寡转移性NSCLC病例，可需考虑进行局部根治性治疗。
特殊考虑
需要手术和放疗的患者 — 对于将接受手术和放疗的患者，辅助化疗的指征与单纯手术治疗的患者相同。有一点需要明确指出，对于已切除的Ⅱ期或ⅢA期疾病患者，无论是否需要放疗，我们都推荐进行辅助化疗，而非采取观察。相似地，无论是否需辅助放疗，对于Ⅰ期患者，我们仅在其肿瘤大于4cm或有高危特征时才会进行辅助化疗。
关于治疗的时机，我们对拟行放疗的N2期患者会在放疗前先予以化疗[16]。对于切缘阳性的患者，可同时予以放疗和化疗，也可在放疗之前或之后予以化疗。
一项来自非小细胞肺癌协作组的Cochrane meta分析纳入了基于12项试验中2660例患者个体数据得出的结果，这些患者接受了手术加放疗联合或不联合辅助化疗[15]。其中大约95%的患者存在Ⅱ期或ⅢA期NSCLC。辅助化疗组的OS有所改善(死亡HR 0.88，95%CI 0.81-0.97)，相当于5年OS增加4%(33% vs 29%)。该meta分析没有发现放疗前化疗与放疗后化疗的结局有差异。
年龄较大的成人患者 — 虽然年龄较大的成人患者在辅助化疗试验中并未被充分体现，但现有数据提示，已切除NSCLC的年龄较大成人患者不应单纯因为年龄而被排除在接受辅助化疗的人群之外。进行辅助治疗的决定应同时考虑到该治疗的潜在获益和个体患者的健康状况。与较年轻患者相比，总体情况良好的年龄较大的成人患者可能会从辅助化疗中获得同样多的益处，而且对毒性的耐受性相近。如果患者存在使顺铂成为非最佳选择的基线共存疾病(如，听力损失)，则卡铂是一个合理的替代选择。然而，对于虚弱的年长患者或存在严重共存疾病的患者，辅助化疗带来的风险可能超过其益处，因此不进行辅助化疗是合理的。
对于经过恰当选择的年龄较大的成人患者，辅助化疗的作用得到了LACE meta分析和JBR.10试验(这是该meta分析纳入的试验之一)非计划性亚组分析的支持[17,18]。有一点应该注意，LACE meta分析中超过70岁的患者不到10%，以及3项获得正面结果的研究中有2项排除了75岁以上的患者，这说明试验对这类人群的评估有限。LACE meta分析显示，老年(≥70岁)患者与较年轻的患者相比，化疗疗效的差异没有统计学意义，即使老年患者接受了更低的剂量和更少的化疗周期[17]。此外，观察到的严重毒性也没有差异。同样，在JBR.10试验中，65岁以上患者接受的化疗周期数更少(中位数：>65岁患者为3个周期，≤65岁患者为4个周期)，但其OS获益与较年轻患者相似[18]。
这些分析均无法被推广至用以评估辅助化疗对更广泛的年长患者群体的作用，因为这些辅助化疗试验纳入的患者可能比没有入组的年龄相近的患者群体更健康。因此，关于对年龄较大的成人患者使用辅助化疗的决定必须根据其功能状态进行个体化考虑。
予以辅助化疗
化疗方案的选择 — 对于拟行辅助治疗的患者，我们的建议与NCCN指南一致，即使用基于顺铂的双药联合方案[6]。这是基于上文讨论的LACE meta分析的数据，该meta分析证实以基于顺铂的方案可降低死亡风险[1]。
基于顺铂的双药联合方案 — LACE meta分析的数据不足以确定以顺铂为基础的最佳化疗方案。我们采用的方法是：顺铂与第三代细胞毒性药物联用，例如与培美曲塞联用以治疗存在非鳞状组织学的患者，或者与长春瑞滨、吉西他滨或多西他赛联用以治疗存在鳞状组织学的患者。这些药物的选择取决于其副作用以及患者和医生的偏好。长春瑞滨是研究得最多的药物，但可导致神经病变，而且导致中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率最高。此外，由于长春瑞滨具有发疱性，所以需要建立中心静脉通路。多西他赛可引起脱发，其导致发热性中性粒细胞减少的发生率高于吉西他滨，并且也可导致肺炎和超敏反应(对于超敏反应，有必要预先给予类固醇)。吉西他滨可导致血小板减少。鉴于培美曲塞导致发热性中性粒细胞减少的发生率最低，并且不会导致脱发和神经病变，该药常被用于治疗非鳞状组织学的患者。
E1505试验将大约1500例完全切除的NSCLC患者随机分配至以下两组：以顺铂为基础的双药联合方案联合贝伐珠单抗组，或以顺铂为基础的双药联合方案但不联合贝伐珠单抗组。该试验允许研究者在长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨之间选择一种药物来治疗存在鳞状组织学的患者，或者选择这3种药物中的任何一种或是培美曲塞来治疗非鳞状组织学的患者。一项初步报告显示，接受各种化疗方案(无论是否联合贝伐珠单抗)的患者OS相似，但此研究的检验效能不足以发现双药联合方案之间的生存情况差异[19]。长春瑞滨组中性粒细胞减少(57%)和发热性中性粒细胞减少(13%)的发生率较高，吉西他滨组血小板减少的发生率(18%)高于其他双药联合组。对于存在非鳞状组织学的患者，培美曲塞组3-5级毒性反应的发生率总体少于其他化疗组(64% vs 74%-83%)。
虽然在化疗双药联合方案基础上加用贝伐珠单抗与OS改善有关，但其在E1505试验中并未带来改善[20]。中位随访50个月时，OS没有增加(中位数：加用贝伐珠单抗组86个月，未加用贝伐珠单抗组尚未达到；HR 0.99，95%CI 0.82-1.19)。而且，加用贝伐珠单抗组的3-5级毒性总体发生率也更高(83% vs 67%)。
对于存在非鳞状组织学的患者，培美曲塞因其患者耐受性更好而成为更受青睐的顺铂联用药物。一项Ⅲ期研究纳入了784例Ⅱ期至ⅢA期非鳞状细胞NSCLC患者，其初步结果显示，培美曲塞+顺铂联合治疗组的中位无复发生存期为39个月，长春瑞滨+顺铂联合治疗组为37个月[21]。3年OS分别为84%和87%。尽管这些差异无统计学意义，但培美曲塞联合治疗组≥3级中性粒细胞减少的发生率较低(0.3% vs 12%)，并且治疗完成率更高(88% vs 73%)。同样，过去一项Ⅱ期研究将已完全切除的ⅠB期至T3N1 ⅢA期患者随机分配至顺铂+培美曲塞组或顺铂+长春瑞滨组，发现培美曲塞组能够完成治疗且无严重毒性反应的患者比例高于长春瑞滨组(96% vs 75%)[22]。
使用顺铂而非卡铂的理由 — 由于尚未证实卡铂作为辅助化疗的生存获益，所以对于大多数患者，选择顺铂比选择卡铂更好。然而，对于有基线听力损失、已存在严重神经病变或可能无法耐受顺铂致吐风险的患者，可能适合使用卡铂来替代顺铂。
CALGB(Cancer and Leukemia Group B)9633试验是唯一报道的一项关于卡铂的研究，该试验评估了卡铂联合紫杉醇治疗ⅠB期患者的情况，结果并未发现生存获益[14]。鉴于中位随访34个月后的初步结果提示辅助治疗能带来生存获益，按照研究计划，该研究被提前终止。然而，经过更长期的随访(74个月时)，这一获益并未得到证实。目前尚不清楚该研究总体结果呈阴性是由于提前终止研究导致受试者人数有限，还是由于没有纳入较高分期的肿瘤，或是由于使用卡铂而非顺铂。相关亚组分析的结果已在上文讨论。
化疗的时机 — 虽然尚不清楚对拟行辅助化疗的患者启动治疗的最佳时间，但治疗通常始于术后8周内，这是因为关于辅助治疗的研究就是采用这一时间段。如果计划进行术后放疗(postoperative radiation therapy, PORT)，则应在完成化疗后(通常是完成化疗后4-6周内)予以术后放疗。虽然现有数据提示化疗之前或之后行辅助放疗带来的结局相似[15]，但我们会在完成辅助化疗后进行放疗，因为同步放化疗或放疗后再行化疗可能会限制给予推荐的化疗剂量及周期的能力。并且，虽然现有证据有限，但表明与同时放化疗相比，序贯放化疗可改善生存情况。例如，一项美国的全国性癌症数据库研究分析了约3500例原发性非转移性NSCLC患者，这些患者均接受了手术，并且术后接受了放疗和化疗；研究发现，接受序贯放化疗患者的生存期优于同时放化疗组(55个月 vs 40个月；差异有统计学意义) <109/[23]。
毒性和生存质量 — LACE meta分析中所纳入的辅助化疗试验数据提示，大多数患者可以耐受辅助化疗的毒性，接受辅助化疗的患者其生存质量(quality of life, QOL)实际上可能会有所改善。
在辅助化疗研究中，最常见的严重不良反应是血液系统不良反应。例如，ANITA研究和JBR.10研究观察到，有70%-80%的患者发生了3级或4级的中性粒细胞减少[11,18]。发热性中性粒细胞减少的发生率为7%-9%。此外，顺铂被认为是强致吐剂，超过1/4的患者发生过恶心和呕吐。此外，大约15%的患者出现过乏力。发生率小于等于10%的毒性反应包括：便秘、周围神经病变、乏力、厌食、听力损失和呕吐。基于顺铂的具体双药联合方案的相关毒性已在上文讨论。
研究者在359例来自JBR.10研究的亚组患者(其完成了基线评估)中评估了辅助化疗对QOL的影响[24]。接受辅助化疗(顺铂加长春瑞滨)的患者因出现乏力、恶心和呕吐而有短暂的QOL变差。然而，除感觉性神经病和听力损失症状外，化疗患者的QOL在9个月时均已恢复到了基线水平。相似地，一项共纳入482例患者(关注无症状或毒性反应的质量调整时间)的分析发现，尽管存在化疗相关毒性，但辅助化疗仍改善了质量调整生存期[25]。
监测和治疗后随访 — 肺癌患者即使在接受所需的辅助治疗后也有复发风险，尤其是在治疗后最初5年内。因此，需要通过体格检查和影像学检查进行治疗后随访。
拟行新辅助治疗的患者虽然新辅助化疗已基本被辅助化疗所取代，但对于肿瘤或许可切除的部分ⅢA期患者，尤其是单站N2受累的患者，某些专家仍会提供新辅助化疗(诱导化疗)。此外，在N1淋巴结受累的情况下，存在肺上沟瘤或胸壁浸润的患者通常需接受新辅助化疗。
对于拟行新辅助治疗的患者，选择新辅助治疗方案与选择辅助治疗方案遵循的原则一样。已接受全身性化疗作为新辅助治疗的患者通常无需进行辅助化疗。
处于研究阶段的治疗策略
预测性生物标志物 — 除了病理分期提供的信息以外，分子标志物可能提供关于复发可能性和辅助治疗益处的额外信息。目前正在研究的方法及具体标志物包括：基因表达谱、K-RAS癌基因和p53抑癌基因的异常以及DNA甲基化标志物。还需要进一步的研究，以确定这些标志物是否有助于选择适合接受基于铂类的辅助化疗的患者。
●基因表达谱–研究者正在制定基因表达谱，它可能有助于确定预后良好和预后不良的亚组[26-29]。这些基因表达谱的结果也许能将患者分为不同风险组，从而确定那些可能获益于辅助化疗的患者。然而，目前尚未将基因表达谱整合到临床实践中以决定是否进行辅助化疗。


有一个关于基因表达谱的例子，研究者根据一个共有361例患者的队列制定出了一个包含14个基因的表达谱，这些患者已在单家机构接受了NSCLC的手术切除[29]。这个基因表达谱使用了定量PCR，此表达谱分析采用的标本是石蜡包埋的肿瘤组织。随后在另外2个队列中验证了该基因表达谱，其中一个队列包含433例已接受过切除术的Ⅰ期非鳞状NSCLC患者，另一个队列包含1006例已接受过切除术的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期非鳞状NSCLC患者。这3个队列中有80%-90%的患者有腺癌。当最初标准应用于这些验证队列时，低危、中危和高危患者的5年生存率分别为71%、58%和49%。这种差异不能由其他已知预后因素进行解释。


●K-RAS和p53–p53抑癌基因和K-RAS癌基因都有涉及NSCLC的发病机制。p53过表达可确定有较大可能性获益于辅助化疗的患者，而K-RAS突变可确定获益于辅助化疗的可能性较小的患者。


这些基因中的异常已在一个纳入253例患者亚组中得到了研究，这些患者来自于JBR.10辅助化疗试验，该试验纳入了完全切除的ⅠB期和Ⅱ期NSCLC患者[30]。


•免疫组织化学发现的p53基因过表达患者比p53过表达阴性患者的预后显著更差，但p53过表达的患者从辅助化疗中获益更大。p53突变(导致表达的缺乏)的患者似乎不会获益于辅助化疗。


•肿瘤中存在K-RAS基因突变的患者似乎不会获益于辅助化疗，而存在野生型K-RAS基因的患者可通过辅助化疗改善结局。相似地，一项针对LACE-bio研究中1532例患者的生物标志物的分析显示，当采用辅助化疗进行治疗时，存在K-RAS基因13号密码子突变的患者与无13号密码子突变的患者相比，前者具有显著更差的结局[31]。
尽管辅助化疗的结局存在这些差异，但K-RAS突变状态可能无法预测生存情况。一项汇总分析纳入4项试验共1500多例患者，其中300例患者携带K-RAS突变；分析显示，携带K-RAS基因12或13号密码子突变的患者与携带野生型K-RAS基因的患者相比，OS并无预后差异[32]。
分子靶向药物 — 在临床试验之外，一般不会将间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)的抑制剂用于辅助治疗。在EGFR突变的患者中，辅助性EGFR抑制剂的应用是个研究热点。尽管酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)辅助治疗可改善EGFR突变患者的无病生存情况(disease-free survival, DFS)，但目前尚不能证实OS改善，正在进行的试验可能还需数年才能得出结果。鉴于相关数据有限，UpToDate的一些专家不会对患者给予TKI辅助治疗，而另一些专家则在已切除的Ⅱ期或Ⅲ期EGFR阳性NSCLC患者完成辅助化疗后给予2年的一代EGFR TKI辅助治疗。我们支持肿瘤科医生与患者讨论相关情况，在权衡利弊后做出共同决策。
一项Ⅲ期随机试验纳入了222例Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC患者，发现接受吉非替尼辅助治疗24个月的患者中位DFS长于接受长春瑞滨+顺铂辅助化疗的患者(29个月 vs 18个月；HR 0.60，95%CI 0.42-0.87)[33]。吉非替尼组3级或更高级别的不良事件不太常见(12% vs 48%)，且无间质性肺疾病患者。OS数据尚不明确。在RADIANT试验中，973例患者中有161例(17%)存在EGFR基因19号外显子缺失或L858R突变[34]。在这些患者中，厄洛替尼显示有改善DFS期的趋势(中位数，46个月 vs 29个月；进展HR 0.61，95%CI 0.38-0.98)。虽然没有观察到OS改善，但在分析时161例EGFR突变患者中仅有35例已死亡(22%)。多中心Ⅱ期试验(SELECT)纳入了100例切除术后接受了辅助化疗和/或放疗的ⅠA-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者，对其给予厄洛替尼辅助治疗。结果显示，厄洛替尼辅助治疗可改善DFS，2年DFS为88%[35]，高于基因型匹配的历史对照组(76%)[35]。停用厄洛替尼后复发的中位时间为25个月。
关于靶向治疗辅助应用的进一步研究正在有靶点基因改变的患者中开展。ALCHEMIST(Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing)试验正积极纳入可行手术的NSCLC患者，并将对他们的肿瘤进行基因筛查。肿瘤存在EGFR突变的患者将被随机分配至安慰剂组与厄洛替尼组，而肿瘤存在ALK基因重排的患者将被随机分配至安慰剂组与克唑替尼组(NCT02194738)。相似地，2项正在日本开展的研究在EGFR突变腺癌患者中评估EGFR抑制剂埃克替尼和奥希替尼作为辅助治疗相比安慰剂的治疗情况(NCT02125240和NCT02511106)。
两项试验发现辅助性EGFR TKI并未改善生存情况，这两项试验并未根据EGFR突变状态进行患者选择。一项研究中，503例完全切除的NSCLC患者被随机分配至吉非替尼组或安慰剂组[36]。大约有15%的患者还接受了辅助化疗。随访至少4年后，安慰剂组患者有OS(HR 1.24，95%CI 0.94-1.64)和DFS(HR 1.22，95%CI 0.93-1.61)更长的趋势。根据EGFR突变状态进行的亚组分析未发现获益。然而，必须慎重解读这些结果，因为359例患者中仅15例(4%)为EGFR突变阳性。另一项研究中，即RADIANT试验(Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB to IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer)，973例EGFR表达增加(通过免疫组织化学或荧光原位杂交检测)的患者在因Ⅰ期、Ⅱ期或ⅢA期NSCLC而行完全手术切除后被随机分配至接受厄洛替尼或安慰剂治疗2年[34]。大约半数患者在随机化前接受了辅助化疗。厄洛替尼组与安慰剂组的DFS期相近(中位数，51个月 vs 48个月；进展HR 0.90，95%CI 0.74-1.10)。
新辅助免疫治疗 — 试验评估了多种检测点抑制剂作为新辅助治疗药物的应用，但其在此情况下的使用仍处于研究中。此类药物在晚期NSCLC中的应用见其他专题。(参见“无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”)
例如，一项初步研究纳入21例可手术切除的Ⅰ期、Ⅱ期或ⅢA期NSCLC初治患者，予以尼沃单抗新辅助治疗(一次3mg/kg、每2周1次，共2次)[37]。无患者因治疗而推迟手术。试验共切除了20处肿瘤，评估了常规苏木精-伊红染色发现的残余存活肿瘤的百分比，并认为存活肿瘤细胞不超过10%的肿瘤为得到重大病理学缓解。在切除的肿瘤中，发现有45%的肿瘤为重大病理学缓解(但仅10%的肿瘤有放射影像学部分缓解)，提示可能某些患者接受免疫治疗后有益处、但放射影像学检查未检测到。目前尚不清楚新辅助免疫治疗是否会改善DFS或OS。
同样，在使用尼沃单抗和易普利单抗以及使用阿特珠单抗的新辅助治疗试验中，初步结果也显示显著病理学缓解，发生率分别为33%[38]和18%[39]。
总结与推荐
●非小细胞肺癌(NSCLC)患者即使在完全手术切除后仍存在很大的复发和死亡风险。人们制定了以铂类为基础的活性联合方案，并且完成了评价辅助化疗对切除NSCLC后作用的大型临床试验，这些促成了在完全切除的NSCLC患者中应用辅助化疗来改善结局。


●我们不会将辅助化疗用于手术切除后的ⅠA期患者，因为有证据显示辅助治疗的结局恶化。


●对于已接受潜在治愈性手术的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者，我们推荐进行辅助化疗，而非采取观察(Grade 1A)。我们也会对高危ⅠB期患者提供辅助化疗，具体而言是指肿瘤具有高危特征(包括淋巴血管侵犯、核级别高或PET示亲合力高)的ⅠB期患者。鉴于这些患者缺乏明确的生存获益，一个合理的替代选择是这些患者放弃辅助化疗。


●拟行外科治疗和放疗的患者进行辅助化疗的指征与接受单纯外科治疗患者相同。


●对于拟行辅助化疗的患者，我们建议采用以顺铂为基础的双药联合方案进行治疗(Grade 2B)。辅助治疗时不需要使用贝伐珠单抗。


•尚未在随机试验中确定最佳的化疗方案。对于为鳞状组织学类型的患者，顺铂与长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨联用是恰当选择，在这些药物之间的选择取决于药物的副作用以及患者和医生的倾向。


•对于为非鳞状组织学类型的患者，我们首选顺铂与培美曲塞联用，但顺铂与长春瑞滨、吉西他滨或多西他赛联用也是合理选择。


•使用基于卡铂的方案(如，卡铂加紫杉醇)应仅限于有严重共存疾病患者和不能耐受基于顺铂方案的患者。


●虽然尚不清楚对拟行辅助化疗的患者启动治疗的最佳时间，但治疗通常始于术后8周内。如果计划进行术后放疗(PORT)，则应在完成化疗后进行，通常完成辅助化疗后4-6周内。


●大多数患者可以耐受辅助化疗的相关毒性，接受辅助化疗患者的生存质量(QOL)实际上可能会有所改善。


●虽然新辅助化疗已基本被辅助化疗所取代，但对于肿瘤或许可切除的ⅢA期患者，尤其是单站N2受累的患者，新辅助化疗可能仍是备选方法之一。此外，在N1淋巴结受累的情况下，存在肺上沟瘤或胸壁浸润的患者通常需接受新辅助化疗。


●现处于研究阶段的分子标志物可能将来可提供复发可能性和辅助化疗益处的额外信息，虽然目前常规应用于临床的时机还不成熟。


●基于现有数据，我们不会在临床试验背景之外使用靶向治疗作为辅助治疗。然而，对于存在表皮生长因子受体(EFGR)基因(EGFR)突变的患者，辅助性EGFR抑制剂的应用是个研究热点。
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来源：UpToDate