肺磨玻璃样变（GGO）的分子生物学特征

1.   引言

肺癌是全球癌症死亡相关的主要原因之一[1]，早期进行肺癌筛查可降低肺癌死亡率。相关临床研究表明，随着低剂量胸部CT的普及，肺癌相关死亡率和晚期疾病转移发生率正在逐渐下降[2,3]。现有临床研究证据使早期肺癌相关临床实践诊疗方案的设计达成了一定的共识；然而，与早期肺癌相关的肺磨玻璃样变（Ground Glass Opacity，GGO）分类复杂、性质多样，指南意见存在分歧，这些特点限制了肺癌早期发现率的提高，同时可能导致诊疗不足或过度诊疗的发生。现有的肺结节诊疗指南表明偶然发现的肺结节的生长模式是制定诊疗方案的重要依据之一，但我们对其肿瘤微环境和分子生物学特征仍然知之甚少，明确GGO分子生物学的特征对于诊疗策略的制定是至关重要的。

2.   肺磨玻璃样变（GGO）的概述
2.1 GGO与肺癌的关系

在机体正常的生理状态下，肺泡腔中充满着气体，当转变为病理状态，如炎症、出血、间质性肺病或恶性肿瘤时，CT影像上多表现为磨玻璃样改变[4,5]。持续存在3个月以上的磨玻璃结节常被认为与早期肺腺癌有关[6,7]。GGO既可见于肺内局部炎性改变、结核、间质性肺病或肺出血等良性病变中，又可见于肺恶性肿瘤前驱病变如不典型腺瘤样增生、原位腺癌等， 但最多见的疾病还是早期肺腺癌[8]。Fleischner协会2017指南规定两次CT检查图像上结节直径增加2mm；或结节中出现新的实性成分定义为结节的真正生长[9]，影像学上表现不同的GGO，可能有着不同的预后，预示着它们可能有着不同的分子生物学特征。根据生长模式，实性成分越多，GGO更有可能过度生长或病理恶变[10–12]。Sun 等人[13]提取了随访两年以上的 89 个 GGO 的 CT 纹理特征，发现生长组的均匀性明显低于非生长组，表明均匀度低的GGO 异质性更高，生长速度更快，且有恶变倾向。

2.2 肺癌流行病学调查

据统计，2020 年全球大约共有 2,206,771 例新发肺癌患者，有 1,796,144 死亡病例，其中中国肺癌患病人数和死亡人数分别占全世界的37.0%和 39.8%[1]。根据中国癌症统计结果显示，2015 年大约有 610,200 人死于肺癌[14]，肺癌不仅仅是中国癌症相关死亡的首要原因，同时也是全球紧要的公共健康问题。目前我国肺癌的发病率和死亡率仍在继续增加，且表现出地区、性别和年龄上的差异[15]。而且非吸烟女性肺癌患病率正在逐渐增加[16]，尽管随着科技的进步，肺磨玻璃样变及肺癌的研究已取得一定的进展，但肺癌防治依然是我国面临的一项重大挑战。

3.   病理组织学分级

与2015年出版的《WHO胸部肿瘤分类（第4版）》相比，2021年《WHO胸部肿瘤分类（第5版）》变更了主要章节的框架，新增和调整了部分疾病的命名和分类，并充实了流行病学、病因学、组织病理学和分子遗传学等相关内容。肺部肿瘤的新分型将肺腺癌分为微浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)两种病理类型。一般来说，贴壁样占优势的肿瘤比腺泡样或乳头状占优势的腺癌预后要好，微乳头状和实性占优势的肿瘤预后最差[17]。在这一版指南中，贴壁型为主且高级别成分＜20%的腺癌被认为是高分化、有着良好预后的类型，腺泡样为主或乳头状为主且高级别成分＜20%的腺癌则被视为中分化、中等预后，任何其他亚型且高级别成分≥20%，则被视为低分化、差预后[18]。其中，高级别成分包括实性、微乳头、 筛状或复杂腺体成分（融合腺体及促结缔组织增 生性间质内浸润的单个细胞）。分化程度越低，表明肿瘤恶性程度越高，肿瘤生长和转移的概率越高，GGO的大小和生长情况是预测恶性程度的最重要指标之一[19]。

4.   免疫组织化学
4.1 PD-L1/PD-1阳性表达

对于表现为GGN的早期肺腺癌，免疫治疗可能是一种有前途的辅助或替代系统治疗方法。Shi等人的研究将PD-L1表达≥的1%将患者分为阳性组，其余为阴性组，证明了从不典型腺瘤性增生(AAH)到侵袭性腺癌(IAC)，PD-L1的阳性表达率呈上升趋势[20]。PD-L1分子的异常表达会影响肿瘤的微环境，进而改变肿瘤的整体形态。有研究[21]证实了低/阴性肿瘤比例评分（TPS）的优势，具有GGO模式和主要以贴壁样成分为主的肺腺癌是肿瘤进展的第一步，此时尚未触发免疫反应，和/或尚未积累明显的基因突变和新抗原生成，或属于浸润前病变。

4.2 弹力纤维染色
4.3 肿瘤细胞局部扩散

5.   基因改变

有研究显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变与 GGOs 的放射学进展无关，这意味着EGFR突变的发生处于肺癌相当早期，并在肿瘤进展过程中保持一致；KRAS突变在进展期肺结节中的频率较高，表明KRAS突变在肿瘤进展中的地位[22]。

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作者：陈格

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参考文献：

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资料更新：2024-02-06